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Research Article | Updated:2024-10-08
    • Effects of Kinetics of Sialic Acid-removal on the Evolution of Glycopeptide Fibril Morphology

    • Ya Zeng

      ,  

      Rong-ying Liu

      ,  

      Long Li

      ,  

      Si-nan Du

      ,  

      Guo-song Chen

      ,  
    • ACTA POLYMERICA SINICA   Vol. 53, Issue 12, Pages: 1466-1474(2022)
    • Affiliations:

      The State Key Laboratory of Molecular Engineering of Polymers, Department of Macromolecular Science, Fudan University, Shanghai 200438

    • Author bio:

      Rong-ying Liu, E-mail: 16110440025@fudan.edu.cn

      Guo-song Chen, E-mail: guosong@fudan.edu.cn

    • DOI:10.11777/j.issn1000-3304.2022.22129    

      CLC:
    • Published:20 December 2022

      Published Online:09 September 2022

      Received:18 April 2022

      Accepted:23 May 2022

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  • Zeng Ya,Liu Rong-ying,Li Long,et al.Effects of Kinetics of Sialic Acid-removal on the Evolution of Glycopeptide Fibril Morphology[J].ACTA POLYMERICA SINICA,2022,53(12):1466-1474. DOI: 10.11777/j.issn1000-3304.2022.22129.

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    Sections

    Abstract

    The sialidase-mediated desialylation plays an important role in the dynamic regulation of sialic acid (SA) on the cell surface and is involved in a variety of physiological and pathological processes. For one thing, the in vitro simulation and in-depth study of this important process will help us deeply understand many physiological processes related to SA, and for another, it will also lay a foundation for the construction of biomimetic materials involving enzymes. Here, we used glycopeptide nanofibers with a large exposure of SA on the surface as the starting structure and then replicated the sialidase-mediated desialylation process by adding sialidase to the solution. The results showed that the added sialidase indeed led to the cleavage of SA on the fiber surface and thus triggered the morphological transformation of glycopeptide fibers. We also regulated the kinetics of SA removal by changing the sialidase concentration, and the results showed that the rate of removal of sialic acid determined the evolution path of glycopeptide fibers. Slow removal of SA led to the gradual evolution of the initial double-helix glycopeptide fibers into micelles, and the high rate of SA excision allowed the initial double-helical glycopeptide fibers to eventually evolve into twisted nanoribbons. In addition, the application of this strategy in cell culture has also been demonstrated.

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    Graphic Abstract

    abstract

    设计了一种使用唾液酸酶诱导糖肽纤维组装转化的方法,通过调节酶浓度,发现纤维的形态演化路径与唾液酸的切除速度有关. 这种转化在细胞培养中有潜在的应用.

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    Keywords

    Glycopeptides; Self-assembly; Sialidase; Morphology transformation

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    唾液酸(sialic acid)处于众多脊椎动物细胞表面聚糖分子的末端,掩盖了底层聚糖链上的表位,赋予了细胞表面负电荷和亲水性[

    1]. 它参与了细胞与其周围微环境的许多相互作用,并在生物识别中发挥着极其重要的作用[2,3]. 例如:通过与唾液酸化选择素配体的识别来调节白细胞的运输[4],肿瘤细胞通过高唾液酸化来增强自身的免疫逃逸[5],病菌多以宿主唾液酸化结构作为结合和识别的标靶[6]等. 唾液酸在生物体内多是以糖缀合物的形式存在,由聚糖和蛋白质、脂质或RNA[7]共价结合形成,作为复杂细胞事件的介质被广泛研究[8]. 生物体往往通过唾液酸酶去除聚糖末端唾液酸残基来启动聚糖的分解代谢,从而调节糖缀合物的结构和功能[9],包括唾液酸酶介导的弹性纤维组装[10]β-淀粉样蛋白生成[11]和免疫细胞激活[12]等过程. 值得注意的是,在某些衰老或病理条件下,由唾液酸酶异常表达所引起的唾液酸局部代谢过快或过慢往往也会导致机体的异常. 例如血小板膜上人唾液酸酶Neu-1的活性增加会促进血小板的清除,从而引起免疫性血小板缺少症(ITP)[13],此外,Neu-1被证实能抑制癌症转移,所以肿瘤组织往往通过下调Neu-1的表达来提高自身的转移能力[9];Neu-4的表达上调在结肠癌中可促进癌细胞凋亡,降低侵袭和运动能力[14]等.
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    由于糖缀合物结构本身的复杂性,均质且化学成分确定的糖缀合物很难通过生物来源获得.引入化学合成的糖聚合物、糖肽或糖脂[

    15~17]. 通过非共价相互作用构筑唾液酸化糖缀合物类似物,更加有利于我们对生命过程的理解. 人工超分子系统能够以酶为工具来对外界刺激做出反应,用于模仿生物体内发生的行为[18]. 目前,研究者们已经设计出许多基于酶促反应的仿生体系,显示出了巨大的生物医用潜力,包括葡萄糖反应性给药系统[19]、促血管形成的仿生支架[20]以及构筑3D细胞组织[21]. 虽然使用酶促反应来控制组装的实例已经屡见不鲜,但探究酶促反应动力学对自组装结构演化的影响的工作却少有报道[22].
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    在之前的工作中,我们利用合成的一系列由寡糖和寡肽2个组分组成的糖肽模型研究了寡糖和寡肽2个组分对于纤维缔合行为的影响,并发现最末端的唾液酸对于纤维的缔合行为有着至关重要的影响[

    23]. 受此启发,在本工作中,我们尝试引入唾液酸酶来原位地切除唾液酸基团,研究原纤维结构在切除唾液酸之后发生的形貌转变过程,并且通过控制外加酶浓度来进一步研究酶切动力学对于纤维结构形貌演化的影响. 应用这一策略,以巨噬细胞为模板在体外进行培养,了解唾液酸酶与原纤维组装体相互作用影响下对细胞黏附调节作用.
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    1 实验部分

    1.1 主要原料

    乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺、Boc-L-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、三氟乙酸等,购自百灵威科技有限公司;3'-唾液酸乳糖,购自Sigma-Aldrich公司;三氟甲磺酸钇,购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司;唾液酸酶(AdvanceBio Sialidase A),购自安捷伦科技有限公司,直接使用;超纯水经ULTRAPURE (TYPE1)WATER SYSTEM处理后使用.

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    1.2 仪器与测试

    核磁共振波谱(NMR):核磁共振碳谱和氢谱均在400 MHz核磁共振波谱仪(徳国Bruker)上测定得到.

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    基质辅助激光解吸电离-串联飞行时间质谱(Maldi-TOF):在5800 Maldi-TOF/TOF飞行时间质谱仪(美国AB SCIEX)上测定. 选用反式-2-(3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-2-亚丙烯基)丙二腈(DCTB)作为基质.

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    高效液相色谱(HPLC):在LC1100液相色谱仪(美国Agilent)上测定.

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    透射电镜(TEM):在HR2100透射电子显微镜(日本JEOL)或HT7800高反差透射电子显微镜(日本日立)上测定. 制样流程:首先将铜网进行亲水化处理,再将5 μL的样品滴于铜网,吸附1 min后吸去液体,随后取5 μL的醋酸铀溶液滴于铜网,吸附20 s后吸去液体,待铜网干燥后进行测试.

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    荧光发射光谱(FLS):在高分辨稳态瞬态荧光光谱测量系统(FLS1000,英国爱丁堡)上测定,激发波长为300 nm,测试样品体积为800 μL.

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    紫外光谱(UV-Vis):在紫外可见分光光度计(Lambda 750,美国Perkin-Elmer)上测定得到.

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    圆二色光谱(CD):在Chirascan 圆二色光谱仪(英国Applied Photophysics Ltd)上测试得到,光程为1 mm.

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    1.3 糖肽分子合成、组装及形貌转变研究

    合成实验主要参照参考文献[

    23],得到3'SL-FFF. 对应产物核磁如电子支持信息图S1所示.
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    组装实验:取合成的3'SL-FFF糖肽分子5 mg,溶解在5 mL纯水中,超声至样品完全溶解,在室温下组装.

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    酶切形貌转变:取组装7天以上的糖肽组装液1 mL,预热至37 ℃,分别加入0.01、0.05、0.25 和0.5 U唾液酸酶,直接取样,通过HPLC分析酶切的反应效率,并进行相应的形貌表征.

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    1.4 生物学实验

    细胞毒性测试:细胞的脱氢酶活性使用CCK-8试剂盒检测,由此来评估各种唾液酸乳糖糖肽的细胞毒性. 向孔板中接种RAW 264.7细胞悬液,每组进行3个平行实验,在恒温培养箱中预培养一段时间后,向各孔中加入梯度浓度的糖肽组装体(25~200 μg/mL),在与细胞共孵育24 h后加入10%的CCK-8试剂,继续孵育2 h,用酶标仪检测在450 nm处的吸光度.

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    细胞迁移(Transwell)实验:选用直径为5 μm的Transwell小室于24孔板中润湿5 min,在新的24孔板中加入750 μL的1640完全培养基,在上室加入75 μL的RAW 264.7细胞悬液和组装体,加酶组在培养3 h后加入,培养过夜后使用多聚甲醛固定、吉姆萨染液染色. 每个小室拍照随机选取3个视野,手动或ImageJ计数取平均值.

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    2 结果与讨论

    2.1 含唾液酸乳糖糖肽分子的设计

    唾液酸乳糖作为一种来自母乳的寡糖,具有提高免疫力、抗感染和促进大脑发育等作用. 它在抑制病毒黏附[

    24]、促进细胞迁移[25]以及改善骨关节炎[26]等方面的关键作用都曾被研究过. 从组装角度出发,糖链拥有较强的亲水性,那么肽段就倾向于选择有更强组装能力的疏水性氨基酸. Gazit等曾就苯丙氨酸二肽进行了许多深入的研究[27~30],然而其自身较差的水溶性阻碍了它在自组装领域的发展. 为了改善苯丙氨酸二肽的亲水性,他们曾在苯丙氨酸二肽的一端引入亲水的糖单元,结果显示,与具有普通单糖的糖肽相比,含有二糖或者唾液酸单元的糖肽具有更好的溶解性,得到了更规整的糖肽组装体[31]. 据报道,短至3个氨基酸的肽段可能是最小的信息和功能承载基序[32],如KPV在体内和体外都表现抗菌和抗炎活性,RGD能参与细胞黏附,GHK能参与组织重塑和伤口愈合等. 综合上述考虑,我们设计了三肽序列FFF与3'-唾液酸乳糖缀合,得到了3'SL-FFF分子,利用该分子在水中组装后形成的双螺旋纤维作为起始结构,进行酶切动力学的研究并观察加入唾液酸酶诱导下的组装形貌转变过程(图1(a)).
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    fig

      

    Fig. 1  (a) Chemical structure of glycopeptide studied here. (b) HPLC analysis on the conversion from 3'SL-FFF to Lac-FFF. Inset: HPLC spectra of pure 3'SL-FFF (blue), 1:‍1 mixture of 3'SL-FFF and Lac-FFF (green) , pure Lac-FFF (yellow).

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    酶促自组装得到的组装体往往是热力学和动力学共同作用的结果,已有文献报道酶反应调节的酶促动力学会对自组装产生一定影响[

    33,34]. 因此,我们倾向于首先通过改变唾液酸酶的浓度来实现对酶促动力学的调控,进而观察酶促动力学对组装体形貌演化的影响. 具体方法为:首先将3'SL-FFF溶解在纯水中制得浓度为1 mg/mL的溶液,然后在室温下组装7天后得到双螺旋纤维组装体。分别往1 mL的3'SL-FFF组装体中加入0.01、0.05、0.25和0.5 U唾液酸酶, 并选择用HPLC来监测唾液酸切除的程度,将所得产物通过质谱进行确认(见电子支持信息图S2). 结果如图1(b)所示3'SL-FFF的保留时间在10 min左右,在切除了唾液酸之后, 分子的极性减小,所得到的Lac-FFF的保留时间在12 min左右. 在监测过程中,将所得的峰面积进行积分和统计,得出加入0.01、0.05、0.25和0.5 U唾液酸酶均能完全降解唾液酸基团,分别在140、30、15和5 min左右观察到99%以上的唾液酸切除效率.
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    2.2 酶切诱导的形貌转变

    在此前的研究中我们发现,3'SL-FFF分子在水中组装成为双螺旋纤维的驱动力主要来自以下几个方面:寡糖部分之间的氢键相互作用和唾液酸部分贡献的静电排斥相互作用,寡肽部分之间的疏水相互作用,π-π相互作用以及氢键相互作用,其中端基的唾液酸部分对总体氢键(寡糖部分贡献的氢键+寡肽部分贡献的氢键)的贡献超过了30%,此外唾液酸部分提供的静电相互作用对于双螺旋纤维独特的PP II helix二级结构的形成以及双螺旋纤维离散的缔合行为都有着至关重要的影响. 这启发我们,如果能够利用唾液酸酶将双螺旋纤维表面的唾液酸切除,则纤维的自身形貌将很难继续维持. 如图2(a)和2(f)所示,首先利用负染透射电子显微镜(TEM)和原子力显微镜(AFM)对3'SL-FFF形成的双螺旋纤维进行了表征,发现其高度大约为9 nm. 首先追踪了在加入0.01 U酶时组装体形貌的转变过程. 通过TEM和AFM观察到12 h后大量的纤维逐渐解离成了纳米球(图2(b)、2(c)和2(g)),纳米球的直径主要分布在40~60 nm. 随着酶浓度的逐渐增加,左旋的长带状组装体开始出现(见电子支持信息图S3),并在加入0.5 U酶24 h后,成为最主要的组装体,其高度在33 nm左右(图2(e)和2(h)). 选择的0.01至0.5 U的酶浓度范围内,在组装温度、酶处理时长和组装体浓度等方面均进行了相同的处理,根据以上结果推测组装体微观形貌的不同可能是动力学上的差异造成的.

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    Fig. 2  TEM images of nanofibers assembled by (a) 3'SL-FFF after adding 0.01 U sialidase for (b) 12 h and (c) 24 h or adding 0.5 U sialidase for (e) 12 h and (f) 24 h. Representative AFM images of 3'SL-FFF nanofibers after adding (d) 0 U, (g) 0.01 U, (h) 0.5 U sialidase for 12 h.

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    2.3 酶切动力学影响的形貌转变过程的光谱追踪

    为了在超分子水平上对转变过程有进一步的了解,进一步利用圆二色光谱和紫外-可见光光谱法对加入0.01和0.5 U唾液酸酶情况下组装体的转变过程进行了原位追踪. 紫外-可见光光谱中最大吸收峰值落在192 nm处,表明在水中聚集体的酰胺键排列成了螺旋结构[

    35]. 当使用酶切处理2 h,在这2种浓度下唾液酸均被大量切除,原本有序的二级结构以不同的速率被破坏(图3(a)和3(c)). 在2 h之后2个体系中的化学构成相近,但12 h后在192 nm处的紫外吸收与圆二色光谱在205 nm处的强度变化趋势相对应,揭示了在2种酶浓度下Lac-FFF组装体中酰胺键排列随时间的变化各有特点. 3'SL-FFF原纤维组装体在225 nm左右的正峰信号和在205 nm左右的强宽负峰(图3(b)),来自苯丙氨酸芳香族残基的π-π*跃迁与酰胺骨架PP II构象的共同作用[36,37]. 添加了0.01 U的酶后的组装体的CD信号在225 nm处的正峰信号逐渐消失,并且在205 nm左右的强负峰信号明显减弱,意味着它的二级结构更加倾向于无规线团. 而添加了0.5 U酶的组装体主要经历了2个阶段,唾液酸基团的快速切除导致原本规则的PP II构象迅速被破坏,失去静电排斥力的纤维进而开始横向缔合. 随着组装时间的推移,纤维之间进一步融合,产生左旋带状结构,重排分子仍采取PP II Helix的排列方式(图4).
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    Fig. 3  (a) Time-dependent UV-Vis absorbance at 192 nm with 3'SL-FFF at different concentrations of sialidase and the corresponding trend lines. (b) CD spectrum of 3'SL-FFF and Lac-FFF nanostructure obtained at different enzyme concentrations after 24 h. (c) Time-dependent CD intensity at 205 nm with 3'SL-FFF at different concentrations of sialidase. (d) Fluorescence emission spectra (excitation at 300 nm) of 3'SL-FFF and Lac-FFF nanostructure obtained at different enzyme concentrations after 24 h.

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    fig

      

    Fig. 4  Schematic presentation of sialidase-induced morphology transition.

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    进一步采用荧光发射光谱测试来探究糖肽在酶催化过程中有序排列的变化(图3(d)). 当使用300 nm的激发波长时,对照组在332、407和430 nm均有较为明显的峰. 但是随着时间的推移,高酶浓度下在332 nm处的峰有一定程度的减弱,低酶浓度下在407和430 nm处的峰明显消失. 332 nm处的发射峰是作为保护基的Boc基团对苯丙氨酸基团堆积和最佳氢键形成产生的空间位阻形成的[

    38,39],这一峰强度的减弱,表示糖肽中肽段N端的排列受Boc基团的影响变小,排列相对松散. 当相邻的苯丙氨酸残基发生π-π堆积时,苯丙氨酸的激发会导致宽的或者偏移的荧光发射峰[40]. 在407和430 nm的小峰代表着溶液中的糖肽组装体具有规则的排列[41,42] ,对应PP II Helix的规则结构. 而这2个特征峰的消失,表明在酶添加比例较少时,组装体的芳香堆叠变得无规. 在低酶浓度下,双股原纤维上的唾液酸基团脱除时间差较大,导致先脱去唾液酸的纤维部分开始解离,最终形成无规的纳米球结构. 化学合成的Lac-FFF分子难溶于纯水,同时在37 ℃下3'SL-FFF原纤维组装体酶切处理24 h后冷却至室温放置72 h,在不同浓度下均有大量沉淀析出,体现了热力学有利的状态.
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    2.4 酶切组装转变的应用

    巨噬细胞的表面表达唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Siglec-1, CD169)[

    43]和半乳糖型凝集素(MGL, CD301)[44,45],CD169介导细胞与细胞或病原体的互相作用,CD301含有胞内结构域,可以诱导巨噬细胞内吞作用和免疫激活. 3'SL-FFF组装体在纯水中组装时均形成了具有超高纵横比的纤维结构,这种结构有作为细胞外基质的潜力,并且作为亲水部分的唾液酸基团大量暴露在水中. 被碳水化合物包裹的纤维状结构是细胞表面特定受体的有效多价配体,并且可以调节与生物过程相关的碳水化合物-受体结合事件[46,47]. 因此,我们希望将酶切糖肽纤维组装体转变这一过程引入到巨噬细胞培养中去.
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    首先确定得到的3'SL-FFF、Lac-FFF 2种组装体是否表现出对巨噬细胞的细胞毒性,分别设置了25、50、100、200 μg/mL的浓度梯度,将它们和巨噬细胞共孵育24 h后,如图5所示,通过CCK-8测试法确定了没有明显的细胞毒性. 因此,后续实验均在0~200 μg/mL的组装体浓度下进行.

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    fig

      

    Fig. 5  Cell viability of 3'SL-FFF and Lac-FFF.

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    为了验证转变前后组装体对巨噬细胞的黏附程度有一定程度的影响,设置了Transwell实验来进行验证(图6). 分别设置了阴性阳性对照、3'SL-FFF、酶切后得到的Lac-FFF、培养3 h后原位酶切的3'SL-FFF. 3'SL-FFF纤维组装体具有较强的黏附巨噬细胞的能力,并且在原位加入酶之后,细胞迁移能力明显增强,与直接加入的Lac-FFF组装体并没有显著区别. 短肽组装体[

    48,49]用于3D细胞培养的例子已经屡见不鲜,包括短肽Fomc-FF和Fmoc-RGD已被用作细胞的3D培养平台,并且可以促进细胞增殖和分化[50];短肽ECAFF组装形成的水凝胶3D培养心肌细胞的过程中能够抑制心肌细胞中ROS的局部过量积累[51]等例子. 由于设计的组装体系缺少动态变化,很少有目光聚焦在细胞团增殖培养上. 3'SL-FFF纤维组装体结构更加类似于细胞外基质中的纤连蛋白,控制细胞迁移的速度和方向,对巨噬细胞黏附行为进行可控调控. 我们设想,当在体外培养细胞团的大小到达一定的阈值,内部的营养输送受到影响,最终将会导致细胞死亡,通过简单地添加唾液酸酶,有望控制细胞团的分散,从而实现增殖.
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    fig

      

    Fig. 6  The effects of glyco-assemblies on the migration of RAW 264.7 cells detected by the transwell assay incubated with serum-free DMEM culture medium containing (a) 0.6% BSA or (b) 10% FBS; (d) nanofibrils assembled by 3'SL-FFF; (e) Lac-FFF prepared in advance; (f) Lac-FFF generated in situ; (c) Graphs of cell count statistics. Key: ***p<0.001.

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    3 结论

    综上所述,我们利用表面高“表达”唾液酸的糖肽纳米纤维作为载体,进行了唾液酸酶对纤维表面的唾液酸切除的动力学研究. 通过简单的控制加入的唾液酸酶的浓度,实现了不同的唾液酸切除速率,3'SL-FFF得到的组装体并不是单一产物,主要包含2种不同的转化路径. 随着酶浓度的增加,得到的产物与原来纤维的结构更加接近并且有序,这一点对酶促自组装过程中加入酶浓度的筛选具有一定意义. 最后初步探索了以巨噬细胞为模板,3'SL-FFF组装体的酶切转换作为辅助培养多细胞团基质的可能性.

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    State Key Laboratory of Molecular Engineering of Polymers, Department of Macromolecular Science, Fudan University
    Suzhou Key Laboratory of Novel Semiconductor-optoelectronics Materials and Devices, Soochow University
    State Key Laboratory of Chemical Resource Engineering, Beijing Advanced Innovation Center for Soft Matter Science and Engineering, Beijing University of Chemical Technology
    Department of Polymer Science and Engineering, University of Massachusetts, Amherst
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