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Polymeric Drug Delivery Materials for Cancer Immunotherapy
Feature Article | Updated：2023-05-31
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    • Polymeric Drug Delivery Materials for Cancer Immunotherapy

    • Xing-hui Si

      ,  

      Wan-tong Song

      ,  

      Xue-si Chen

      ,  
    • ACTA POLYMERICA SINICA   Vol. 54, Issue 6, Pages: 837-852(2023)
    • Affiliations：

      Key Laboratory of Polymer Ecomaterials, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun 130022

    • DOI：doi:10.11777/j.issn1000-3304.2022.22401    

      CLC：

    • Published：20 June 2023，

      Published Online：02 February 2023，

      Received：22 November 2022，

      Accepted：30 December 2022

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  • Si Xing-hui,Song Wan-tong,Chen Xue-si.Polymeric Drug Delivery Materials for Cancer Immunotherapy[J].ACTA POLYMERICA SINICA,2023,54(06):837-852. DOI： doi:10.11777/j.issn1000-3304.2022.22401.

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    Sections

    Abstract

    In recent years, immunotherapy, as a new therapeutic method, received extensive attention in the field of tumor therapy due to the exciting therapeutic effects on many types of malignant tumors. Though the development of immunotherapy is in full swing, immunotherapy still faces many challenges, such as low immune response rate, immune related adverse events. Using drug delivery materials for targeted delivery immune agents is an effective means to solve the current problems of immunodrugs and further improve the therapeutic index. Compared to chemotherapeutic agents, the target, mechanism and mode of action of immune agents are different, which poses a new challenge to the design of drug delivery materials. In this paper, we summarized the challenges in the process of immunodrugs delivery, and introduced the design ideas and representative results of polymeric materials for immune drug delivery to the tumor and lymph nodes. For the delivery of immune drug to tumor, we firstly showed 3 types of nanoparticles——polypeptide-dexamethasone conjugate, aspirin polymeric prodrug and nano-assembly of bile acid receptor modulators for releasing the immunosuppression in the tumor site. Then we introduced the poly(lactic acid) block polyethyleneimine CpG loaded nanoparticles combination with oxaliplatin for inducing the immunogenic death and further enhancing the in situ antitumor immunity. Finally, we present the strategy of hierarchical delivery of immune agents to tumors and lymph nodes using supramolecular assembled programmable nanomedicine. Furthermore, the influence of drug release mode on the immune stimulation effect was explored by the implants crosslinked by poly(ethylene glycol) and polysaccharide. For the delivery of immune drug to lymph node, pathogen-mimicking polymeric nanoparticles were used for realizing the efficient reflux of antigen and adjuvant to lymph nodes, and polyethyleneimine derivatives with stimulator of interferon genes (STING) adjuvant function were synthesized for achieving the spatiotemporal synergy between activating antigen presenting cells and promoting antigen cross presentation. Finally, we forwarded the problems that need to be solved and the future research direction in the field of immunodrug delivery.

    transl

    Graphic Abstract

    abstract

    介绍了免疫药物体内传输所面临的困难，并以作者课题组工作为基础，介绍了多种类型的高分子载体材料——天然多糖、聚氨基酸、聚噁唑啉、聚乙烯亚胺等用于免疫药物向肿瘤与淋巴结的递送及代表性结果.

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    Keywords

    Biomedical polymers; Drug delivery; Tumor therapy; Immunotherapy

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    癌症是全球最大的公共健康问题之一. 2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡996万例；中国新发癌症病例457万例，死亡300万例. 癌症研究任重道远. 癌症的主要治疗手段包括手术治疗、化疗、放疗和靶向治疗[

    1~3]. 然而，过去10年间一个最明显的趋势是，免疫治疗正在迅速成为癌症治疗的重要手段[4]. 肿瘤免疫治疗通过调动机体免疫系统来杀伤肿瘤细胞，最终达到肿瘤治疗的目的. 目前，肿瘤免疫治疗的方案主要包括细胞因子治疗、肿瘤免疫检查点抗体治疗、过继细胞治疗，以及肿瘤疫苗等. 这些疗法在过去的10年间得到飞速发展，特别是免疫检查点抗体疗法，其在2021年的全球市场规模已经突破300亿美元[5~8].癌症免疫治疗发展迅猛，也面临着诸多问题需要解决：免疫检查点抗体药物如PD-1/PD-L1抗体在大多数肿瘤类型上的响应率都低于20%；免疫激动剂药物副作用大，难以向临床推广使用；治疗性肿瘤疫苗前景广阔，却发展缓慢，迟迟未获成功[9]. 如何进一步提升免疫治疗药物的疗效、扩大免疫治疗的受众面，成为摆在学术界和医药界面前的重大挑战.
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    利用药物传输材料传输免疫治疗药物，是解决当前免疫治疗困境、实现免疫治疗进一步突破的重要手段[

    10]. 与化疗药物传输以肿瘤组织和肿瘤细胞为主要目标不同，免疫药物的传输目标除了肿瘤组织外还有淋巴结，除了肿瘤细胞外还有淋巴细胞，实现免疫药物向肿瘤组织、淋巴结以及淋巴结内抗原提呈细胞的空间靶向传输，是免疫治疗药物发挥作用的关键；同时，与化疗药物传输以到达病灶部位后的快速释放为主要目标不同，免疫药物往往需要维持低剂量长时间的持续刺激作用，以避免免疫耗竭并建立最终的免疫记忆效应，实现长时可控的药物释放对于提升免疫治疗药物的疗效具有积极意义[11,12]. 因此，如何根据免疫治疗药物的时空作用特点，设计传输材料帮助免疫药物实现向肿瘤组织和淋巴结的时空可控传输，是免疫治疗药物传输材料研究需要解决的关键问题.
    transl

    围绕上述关键问题，本课题组以提升免疫治疗药物的疗效为目标，以高分子材料的分子结构调控和智能结构设计为主要手段，围绕肿瘤免疫治疗中的肿瘤和淋巴结两个关键目标，开展了较为系统的研究工作(图1).

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    fig

      

    Fig.1  Functional drug delivery carrier design for spatiotemporal controllable drug delivery in vivo and eliciting anti-cancer immune responses.

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    1 以肿瘤为目标的免疫药物传输材料

    肿瘤组织是开展肿瘤免疫治疗的核心战场，在淋巴结内产生的免疫杀伤细胞到达肿瘤部位，并杀死肿瘤细胞，是实施肿瘤免疫治疗的最终目的. 然而，由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和各种细胞因子构成的复杂肿瘤免疫抑制微环境往往构成了免疫细胞杀伤过程中的不利因素，这种免疫抑制微环境不仅帮助肿瘤的生长，并且抑制免疫细胞发挥杀伤作用[

    13~16]. 因此，以肿瘤为目标的免疫治疗的核心目的就是改善肿瘤组织微环境中的免疫抑制因素，帮助更多的免疫细胞发挥杀伤肿瘤细胞的作用. 由于调控免疫微环境的药物很多都会带来机体副作用，设计药物传输材料将免疫调节药物靶向传送到肿瘤部位，也成为这一领域研究的重点.
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    1.1 利用传输材料向肿瘤部位靶向传输免疫微环境调节剂

    1.1.1 靶向调节肿瘤炎性微环境

    促瘤炎症是肿瘤的十大基本特征之一[

    17~20].通过药物传输材料向肿瘤部位靶向传输抗炎药物，抑制促瘤炎症，是抑制肿瘤生长的重要方法.环氧合酶-2(COX-2)及其下游产物前列腺素E2(PGE2)是肿瘤促瘤炎症中的重要信号[21,22]. 因此，我们提出向肿瘤部位靶向传输地塞米松(DEX)、阿司匹林等抗炎药物来抑制肿瘤生长、改善肿瘤免疫抑制微环境的研究思路.
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    首先，DEX是一类非常有效的COX-2抑制剂，但是作为甾体类抗炎药物，DEX大剂量给予的副作用大，限制了其用于肿瘤治疗[

    23~25]. 为此，我们从聚氨基酸载体材料出发，根据肿瘤组织高表达谷胱甘肽(GSH)以及微环境呈现微酸性的特征，提出利用3,3'-二硫代二丙酸作为连接分子来制备具有GSH与pH敏感特性的聚赖氨酸地塞米松高分子键合药(L-SS-DEX，图2(a))[26]. 体外药物释放实验证明，L-SS-DEX呈现出高GSH浓度和低pH响应性释放增强的行为. 在pH=7.4以及无GSH的条件下，DEX在120 h内的释放量只有4%. 而在pH=5.0的条件下，DEX的释放速率明显比pH=7.4的条件下快，在120 h内，L-SS-DEX释放出的DEX占DEX总量的49%；在含有10 mmol/L GSH的pH 7.4缓冲液中，L-SS-DEX在120 h内释放的DEX占DEX总量的66%(图2(b)). 所有这些结果证明了L-SS-DEX的药物释放具有低pH和高GSH响应性释放增加的特征.
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    Fig. 2  Polymeric prodrug for tumor microenvironment modulation and tumor therapy. (a) Reduction and pH dual-responsive polypeptide-dexamethasone conjugate (L-SS-DEX) and the release mechanism. (b) In vitro release profiles of L-SS-DEX; (c) ROS-responsive aspirin polymeric prodrug (P3C-Asp) and the release mechanism (Reprinted with permission from Ref.‍[

    26]; Copyright (2020) Elsevier); (d) In vitro aspirin release profiles of P3C-Asp; (e) Therapeutic results in CT26 tumor model, TSR%, tumor suppression rate (Reprinted with permission from Ref.‍[31]; Copyright (2020) Chinese Chemical Society).

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    阿司匹林作为一种经典的非甾体类抗炎药，同样可以抑制COX-2的活性，降低PGE2的产生[

    27~30]. 但是，常规剂量的阿司匹林无法发挥肿瘤免疫微环境调节作用，而大幅提升阿司匹林的使用剂量同样会造成严重的胃肠道副作用. 为此，我们从葡聚糖分子出发，利用Passerini三组分反应，制备了一种ROS响应性高分子阿司匹林键合药(P3C-Asp，图2(c))[31]. 肿瘤细胞区别于正常细胞的代谢方式导致肿瘤细胞中的ROS水平高于正常细胞，这将加速P3C-Asp的水解，导致阿司匹林的释放增强. 在pH=7.4与6.8的条件下，阿司匹林的释放速率并没有显著性差异，但在H2O2存在下，由于硼酸酯基团被氧化水解为硼酸，新形成的苯酚结构迅速发生分子内重排，阿司匹林释放显著加快. 因此，在pH=6.8和100 μmol/L H2O2的条件下，阿司匹林的释放速度比在pH=6.8或7.4没有H2O2的条件下快，在48 h内，有接近40%的阿司匹林从P3C-Asp中释放. 当H2O2的浓度达到10 mmol/L时，P3C-Asp在48 h内释放的阿司匹林接近100% (图2(d)). P3C-Asp在肿瘤高ROS环境下的特异性释放有助于阿司匹林在肿瘤组织的靶向作用，这种作用将进一步缓解肿瘤免疫抑制微环境，增强肿瘤处的免疫细胞浸润. 体内抑瘤实验结果也证实了这一键合药的良好抑瘤效果. 单独P3C-Asp治疗即可有效减缓肿瘤生长，肿瘤抑制率为65%，并且有效缓解了肿瘤免疫抑制微环境并引起了CD8+ T细胞的浸润. 这些结果将有助于免疫检查点抗体药物的应用. 体内治疗结果显示，P3C-Asp与aPD-1抗体联合治疗可完全消除CT26肿瘤，证明了肿瘤选择性传输炎性微环境调节剂在用于肿瘤免疫治疗中的价值(图2(e)).
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    1.1.2 靶向调控肠道菌代谢产物

    肠癌和肝癌作为消化系统肿瘤的重要类型，其发生和进展与肠道细菌存在直接关联. 近年来的研究发现，利用抗生素等清除肠道细菌能够延缓肠癌及肝癌肿瘤的生长，并显著改善肠癌及肝癌的免疫抑制微环境[

    32~35]. 然而，肠道菌群种类和数量庞大，与人体的交互关系极其复杂，直接利用抗生素清除全部肠道菌群的做法并不现实[36~38]. 为此，我们提出靶向调控肠癌及肝癌微环境中的肠道细菌代谢产物来调控肠癌及肝癌肿瘤免疫微环境的研究思路.
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    首先，结直肠癌由于其特殊位置环境，与肠道细菌的交互作用关系最为密切. 我们鉴定出革兰氏阴性菌细胞外壁的重要成分脂多糖(LPS)在结肠癌肿瘤组织中大量存在，并证实它是干扰PD-L1抗体治疗结肠癌肿瘤疗效的重要原因之一.而使用多黏菌素B清除肠道中的革兰氏阴性菌或使用TAK-242阻断LPS的重要受体Toll样受体4后均能够缓解结肠癌的免疫抑制微环境，并提高结肠癌肿瘤内的T细胞浸润水平. 进一步，我们设计了结肠癌靶向纳米基因传输颗粒，负载靶向LPS融合蛋白的基因编码序列，在结肠癌肿瘤组织内选择性表达LPS融合蛋白以诱捕脂多糖. 这一治疗方式有效缓解了肠道细菌LPS引起的免疫抑制微环境，并增强了PD-L1抗体在结肠癌肿瘤上的治疗效果[

    39].
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    此外，最近的研究证实，肝癌患者的肠道菌群失调，以革兰氏阳性细菌增多导致初级胆汁酸到次级胆汁酸转化增多为主要特征；而在小鼠肝癌模型中，通过抗生素治疗可以调节初级胆汁酸和次级胆汁酸的平衡，起到显著控制肝癌进展的效果[

    40~43]. 受此启发，本课题组提出通过纳米传输材料来向肝脏部位靶向传输初级胆汁酸受体的激动剂以及次级胆汁酸受体的拮抗剂，来干预胆汁酸的代谢平衡，进而调控肝癌免疫微环境的研究思路.由于注射进入体内的纳米颗粒较大一部分会被肝脏组织中的Kupffer细胞、肝窦内皮细胞及肝实质细胞摄取，而这些细胞恰恰是胆汁酸受体的主要表达细胞，利用纳米载体靶向传输胆汁酸受体调节剂成为一种理想的选择[44]. 为此，我们选择了初级胆汁酸受体FXR的激动剂奥贝胆酸(OCA)和次级胆汁酸受体GPBAR1的拮抗剂5β-CA作为传输药物，并根据OCA和5β-CA分子中具有羧基的特点，设计了一种含氨基的聚(2-甲基-2-噁唑啉)-嵌段-聚(2-丁基-2-噁唑啉-co-2-巯基乙胺丁烯基-2-噁唑啉)(PMBEOx-NH2)材料[45]，通过疏水作用和分子间的静电相互作用将OCA和5β-CA担载在载体材料的内部(图3(a)和3(b)). 结果显示，通过聚噁唑啉材料的担载，OCA在体内的循环时间显著延长(图3(c)). 更重要的是，纳米粒子特有的肝脏富集特点使得OCA药物能够更好地聚集在肝脏部位而发挥治疗作用(图3(d)). 体内治疗实验结果显示，PMBEOx-NH2材料担载OCA和5β-CA纳米颗粒(OCA-NPs和5β-CA-NPs)能够显著抑制肝癌肿瘤的生长，并且治疗效果显著优于相对应的小分子药(图3(e))，这为临床肝癌治疗提供了新的思路[46].
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    Fig. 3  Nano-delivery of bile acid receptor modulators for liver cancer immunotherapy. (a) The preparation of OCA-NPs and 5β-CA-NPs by self-assembly of OCA and 5β-CA with PMBEOx-NH2 via a thin film method; (b) The sizes of OCA-NPs and 5β-CA-NPs; (c) Plasma drug concentration-time profiles in female SD rats treated with free OCA (p.o.) and OCA-NPs (i.v.); (d) The biodistribution of free OCA (p.o.) and OCA-NPs (i.v.) in H22 orthotopic tumor-bearing mice; (e) The therapeutic effect of orthotopic hepatoma after receiving various treatments (Reprinted with permission from Ref.‍[

    46]; Copyright (2021) American Chemical Society).

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    1.2 利用传输材料向肿瘤部位靶向传输免疫激动剂

    1.2.1 原位激活抗肿瘤免疫响应

    通过在瘤内注射免疫激动剂，原位激活肿瘤内的抗肿瘤免疫响应，是目前研究较多的一种免疫治疗策略，也被称为原位肿瘤疫苗[

    47~49]. 然而，一些核酸类免疫激动剂无法跨膜进入细胞内，产生的免疫响应效率较低. 为此，本课题组利用聚乙烯亚胺(PEI)阳离子材料复合Toll样受体9(TLR9)激动剂CpG，利用聚阳离子材料的包覆作用帮助提升CpG的稳定性和细胞内化能力. 实验结果显示，PEI的担载能够帮助CpG快速进入抗原提呈细胞. 瘤内注射PEI/CpG纳米复合物后可以引发先天性和适应性免疫响应，增加肿瘤中自然杀伤(NK)细胞和T细胞浸润，有效抑制小鼠B16F10黑色素瘤的生长[50]. 为了通过静脉注射方式实施这种局部的免疫激活，本课题组进一步设计了聚乳酸-聚乙烯亚胺(PLA-PEI)共聚物来复合CpG，并利用氨基与醛基的可逆席夫碱反应将氧化葡聚糖修饰在纳米颗粒的表面(图4)[51]. 该纳米颗粒(我们称之为三元免疫增强纳米颗粒，TIENs)在经静脉注射到达肿瘤部位后，能够在肿瘤微酸环境下脱除葡聚糖外壳，裸露出内部的阳离子纳米颗粒捕获肿瘤抗原并进入抗原提呈细胞，刺激抗原提呈细胞活化并呈递抗原，与化疗药物联合使用后展现出了高效的治疗效果. 部分化疗药物如奥沙利铂、阿霉素等被报道能够引起肿瘤细胞免疫原性死亡，但是临床上观察到所激起的免疫响应效果并不强；本工作证实当采用合理设计的纳米颗粒来帮助补齐免疫激活过程中的抗原捕获、抗原提呈细胞激活、抗原交叉呈递等过程时，可以帮助化疗药物建立强烈的抗肿瘤免疫响应，对于临床广泛使用的化疗药物的联合应用具有重要的参考意义.
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    Fig. 4  Schematic illustration of preparation and synergistic antitumor mechanism of TIENs. PLA-PEI self-assembled into core-shell nanoparticle (NP) and CpG was loaded by electrostatic interaction to form the TIENs. Systemically administered chemo agents could induce cancer cell death and trigger tumor antigen release. TIENs could (1) capture tumor antigens and promote antigen engulfment by DCs; (2) stimulate DC activation through the recognition of TLR9; (3) help antigen escape from endosome and antigen cross-presentation to the cytosolic MHC-I molecules, thus promoting subsequent CTLs priming to destroy tumor cells. (Reprinted with permission from Ref.[

    51]; Copyright (2022) Springer).

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    1.2.2 向肿瘤和淋巴结的分级协同传输

    肿瘤的免疫激活过程是一个从抗原释放、抗原捕获、树突细胞活化、抗原呈递到效应细胞产生的多步过程，涉及肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结等多个器官位点. 因此，设计载体材料向肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结分别传输药物，协同增强肿瘤免疫响应的多步过程，可能能够大幅提升体内激活抗肿瘤免疫响应的效率. 然而，肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结对于药物种类及载体特性具有不同的需求和倾向性，同时向肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结协同传输不同药物是药物载体设计的难题. 为了解决这一问题，本课题组提出了免疫药物的分级传输策略，设计纳米组装体材料在到达肿瘤部位后发生智能转变，实现多药物向肿瘤和淋巴结多位点的协同传输. 为了制备这一复杂的功能结构，我们利用超分子作用将不同的功能模块组装起来，得到最终的可编程免疫激活纳米药物(programmable immune activation nanomedicine, PIAN). 首先，利用聚(N-2-羟乙基)-L-天冬酰胺(PHEA)键合β-环糊精(β-CD-NH2)和四价铂前药(Pt(IV)-COOH)制备纳米内核(PPCD)，之后通过活性氧(ROS)敏感的缩硫酮连接键在聚乙二醇和负载有CpG的聚酰胺(PAMAM)末端修饰金刚烷(Ad)分子，最后利用金刚烷与环糊精之间的主客体相互作用将PEG和CpG/PAMAM装配在纳米内核的表面，得到最终的纳米组装体PIAN. 通过静脉注射方式将PIAN注射到体内，在到达肿瘤部位后，PIAN中的铂类药物杀死肿瘤细胞释放肿瘤抗原，而小粒径的CpG/PAMAM在肿瘤组织内的高ROS环境下断裂释放并捕获肿瘤抗原，利用小粒径优势回流到肿瘤引流淋巴结，促进肿瘤抗原内化进入树突状细胞，增强树突细胞活化，并随后刺激免疫效应T细胞的产生(图5)[

    52]. 这一设计展示了综合考虑肿瘤和肿瘤引流淋巴结在免疫药物传输与肿瘤免疫治疗中的重要性.
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    Fig. 5  Schematic illustration of the programmable immune activation nanomedicine (PIAN) for immune activation and tumor inhibition. PIAN is fabricated through a one-step supramolecular assembly process via β-CD/Ad host-guest interactions among various components. Systemically administered PIAN accumulates in the tumor tissue and undergoes dissociation to release PPCD and CpG/PAMAM. PPCD induces tumor cell death and antigen release, while CpG/PAMAM captures antigens and promotes antigen uptake and DC activation. Finally, the activated DC primes effector T cells for further tumor cell killing. (Reprinted with permission from Ref.[

    52]; Copyright (2021) Wiley).

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    1.3 利用凝胶材料在肿瘤局部缓释免疫药物

    通过纳米材料的传输实现了免疫药物在肿瘤部位的有效富集，高效地增强了肿瘤部位的免疫响应. 然而，免疫药物在到达肿瘤部位后往往需要药物低浓度长时间的刺激才能最大限度地发挥免疫刺激作用. 凝胶作为一种具有良好的生物相容性、可调的机械性能的局部药物缓释载体，在免疫药物递送方面具有独特优势[

    53~55]. 由于免疫药物种类繁多，且往往需要多种作用机制的药物联合运用，对药物递送载体的兼容性提出了更高的要求，而凝胶材料对于负载药物的种类几乎没有限制，并能在药物缓释过程中持续保护药物的生物活性. 然而，常规凝胶材料在担载亲水性药物(特别是免疫类蛋白药物，如细胞因子、抗体等)时存在着释放控制不力的问题，总体表现为持续释放时间短、释放速率前后不均一的问题，影响了激活免疫响应的效果[56,57]. 针对这样的问题，本课题组提出了基于动态可逆化学作用的凝胶缓释技术，即利用凝胶载体材料与药物分子之间形成的动态可逆化学键来控制所担载药物的释放，实现了多种亲水性药物的零级可控释放.
    transl

    首先，我们利用四臂氨基聚乙二醇与氧化葡聚糖的交联作用来制备凝胶担载雷西莫特(R848)和OX40抗体(aOX40)，并将其冻干成固定形状的支架(冻干后的植入件不影响药物的释放以及药效的发挥，其中aOX40通过冻干后加入的方式负载在植入件内)，方便手术植入使用(图6(a))[

    58]. 氧化葡聚糖中的醛基除了与聚乙二醇的氨基交联形成凝胶材料外，还可以与所担载的雷西莫特及OX40抗体以同样的方式相互作用，从而将药物稳定担载在凝胶材料的内部. 体外释放结果显示，雷西莫特与OX40抗体随凝胶材料的降解而释放，基本呈现零级释放的特性，与凝胶的降解完全同步；在pH=6.8的酸性条件下，凝胶降解及药物释放加快，这主要是由于席夫碱的pH敏感性(图6(b)~6(d)). 当作为术后治疗手段，于手术后植入手术部位时，凝胶材料所释放的雷西莫特能够募集活化自然杀伤细胞和树突状细胞，激活固有免疫反应杀灭残余的肿瘤细胞，并促进DC细胞向T细胞提呈抗原，启动T细胞应答进一步杀灭残留肿瘤细胞；OX40抗体则能够增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和增殖，使机体产生免疫记忆效应，从而能够有效地防止肿瘤复发和远端转移的发生. 体内治疗实验结果表明，在模拟临床操作条件下，该植入件可以根除术后残留的肿瘤，小鼠在150天内无肿瘤复发(图6(e))；而在双侧肿瘤治疗实验中，单侧治疗可以有效抑制对侧肿瘤的生长，说明局部治疗产生了系统性的免疫响应，从而抑制远端转移病灶的生长，显示了非常出色的临床应用价值(图6(f)).
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    Fig. 6  Biopolymer immune implant for localized tumor immunotherapy. (a) The preparation of the biopolymer immune implant; (b) In vitro degradation test of the implant; (c) The release profiles of R848 from the implant; (d) The release profiles of IgG from the implant. (e) Post-surgery therapeutic results of CT26 tumor and the survival time of the mice after various treatments; (f) Distal tumor results in the bilateral tumor therapy experiment (Reprinted with permission from Ref.[

    58]; Copyright (2021) Wiley).

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    进一步，该凝胶缓释材料被用于化疗药物阿霉素和免疫检查点抑制剂PD-1抗体的共担载，以及奥沙利铂和免疫检查点激动剂R848的共担载，其同样表现出长时稳定缓释特性，在用于小鼠腹腔转移恶性肿瘤的治疗中也取得了出色的治疗效果[

    59,60]. 鉴于该凝胶缓释材料良好的安全性和出色的体内表现，本课题组进一步筛选优化了免疫药物组合，将载药凝胶缓释材料冻干制备成具有固定形状的免疫植入件，并正在积极推进该免疫植入件的临床前评价与临床转化. 由于多种小分子药物和蛋白类药物分子中均有氨基存在，这一凝胶缓释材料将在多种药物场景中适用. 此外，本研究结果还证实了长时稳定缓释对于免疫激动剂药物发挥作用的重要性，将启发免疫治疗药物传输材料设计中对于“时间”这一要素的关注.
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    2 以淋巴结为目标的免疫药物传输材料

    淋巴结是免疫响应发生的核心位点，因此，以淋巴结为目标，向淋巴结内传输抗原和佐剂，激活特异性抗肿瘤免疫响应的肿瘤疫苗，成为免疫治疗研究的另一大热点. 特别是纳米肿瘤疫苗因为其独特的优势成为治疗性肿瘤疫苗发展的重点. 纳米肿瘤疫苗的主要优势有：(1)使用纳米载体担载佐剂和抗原能够防止其降解，避免佐剂和抗原在被抗原提呈细胞吞噬之前就过早地弥散在组织中；(2)抗原和佐剂的共传输能够有效增强抗肿瘤免疫效果而避免引起免疫耐受；(3)纳米尺度的粒子具有天然的淋巴结靶向性且容易被抗原提呈细胞摄取，且这一优势能够被合适的表面修饰进一步加强. 尽管理论上极具潜力，但是现在的纳米肿瘤疫苗的治疗效果仍然不尽如人意，这也极大地限制了肿瘤疫苗向临床的应用推广.

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    适应性免疫应答主要是在次级淋巴器官中发生，因此疫苗在淋巴结内的有效聚集是肿瘤疫苗引起强效抗肿瘤免疫响应的前提. 研究证明，纳米粒子的尺寸是影响其淋巴结回流能力的重要因素. 尺寸在20~200 nm的纳米粒子能够通过被动扩散方式快速回流到淋巴结；而尺寸大于500 nm的粒子则主要通过转移性淋巴细胞的主动转运作用到达淋巴结[

    61,62]. 另外，使用亲水材料对粒子进行表面修饰也是增强纳米粒子淋巴结回流的有效方法. 例如：使用PEG遮蔽能够有效阻止纳米粒子与组织间隙的胶原蛋白和黏多糖的相互作用，进而促进纳米粒子经由淋巴系统向淋巴结的回流. 然而，仅仅增强纳米粒子向淋巴结的回流对于肿瘤疫苗来说是远远不够的. 与其他的器官类似，淋巴结也是一个高度有序化的器官，具有复杂的结构，包括外皮质区、副皮质区以及髓区. 为了引发有效的T细胞抗肿瘤响应，纳米疫苗必须将抗原送到位于更深区域的CD8+树突细胞及T细胞区；而在到达CD8+树突细胞内以后，完成在树突细胞内的交叉抗原呈递是激活CD8+杀伤性T细胞的必要条件. 上述递送过程中的问题限制了纳米疫苗抗肿瘤效果的发挥，也是设计以淋巴结为目标的药物传输材料所需要考虑的关键问题.
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    2.1 仿生纳米疫苗载体设计

    首先，为了提升纳米疫苗向淋巴结的回流能力，我们受病原体易于向淋巴结回流及被抗原提呈细胞摄取的启发，提出利用病原体来源的甘露聚糖来修饰纳米颗粒疫苗，利用甘露聚糖介导的补体依赖转运作用及与抗原提呈细胞表面甘露糖受体的相互作用来促进纳米颗粒疫苗向淋巴结的聚集. 鉴于PEI材料表面具有大量的胺基，对于电负性的抗原具有良好的担载效率，以PLA-PEI自组装形成的阳离子纳米粒子作为内核，通过静电作用吸附TLR9激动剂CpG以及肿瘤抗原蛋白；之后利用氨基与醛基形成的席夫碱键将氧化甘露聚糖修饰在纳米颗粒的表面(图7(a))[

    63]. 带有正电荷的PEI能够通过“质子海绵”效应促进抗原的内涵体逃逸，进而促进抗原的交叉呈递；修饰在表面的甘露聚糖不仅能够帮助与树突细胞作用，而且本身能够作为一种病原体相关模式分子通过Toll样受体4刺激树突细胞的活化，与担载的CpG构成双佐剂系统. 体外表征结果显示，所制备得到的甘露聚糖修饰的纳米疫苗(MPVax-CpG/OVA)的粒径在(110±20) nm，电位在(11±2) mV(图7(b)). 为了验证甘露聚糖修饰后的淋巴结回流能力，我们分别采用聚乙二醇、聚谷氨酸、聚谷氨酸接枝聚乙二醇等作为表面修饰材料，比较了上述材料在注射到小鼠体内后的淋巴结内荧光强度. 结果显示，相比于带有正电性的非遮蔽纳米颗粒疫苗，以及利用聚乙二醇、聚谷氨酸等材料遮蔽的纳米颗粒疫苗，甘露聚糖的遮蔽能够通过补体及转运树突细胞辅助的被动和主动转运作用大幅提升纳米颗粒疫苗向淋巴结内的传输效率(图7(c)). 在小鼠肿瘤的治疗实验中，甘露聚糖修饰的纳米疫苗表现显著优于其他各对照组，能够显著抑制肿瘤生长，在第21天时的肿瘤抑制率达到了94% (图7(d)). 这一研究改变了对于肿瘤疫苗作用较弱、仅能在肿瘤免疫治疗中起到辅助作用的传统认知；证实合理设计的疫苗载体可以激发肿瘤疫苗强大的治疗作用，也将为后续疫苗递送载体的设计提供参考.
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    fig

      

    Fig. 7  Mannan-decorated pathogen-like polymeric nanoparticles as nanovaccine carriers (MPVax-CpG/OVA) for eliciting antitumor immune responses. (a) Schematic illustrations of preparation of MPVax-CpG/OVA; (b) The hydrodynamic diameters and zeta potentials; (c) Ex vivo fluorescent images of lymph nodes in different treatment groups; (d) B16-OVA tumor treatment schedule and growth curves in different treatment groups (Reprinted with permission from Ref.[

    63]; Copyright (2022) Elsevier).

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    2.2 二元极简纳米疫苗设计

    通过甘露聚糖的修饰实现了抗原和佐剂向淋巴结的高效传输，但是纳米颗粒携载抗原和佐剂在被树突细胞内吞后，其在亚细胞层面还需要到达不同的位点才能发挥相应的作用. 抗原进入树突状细胞后，其主要的递送途径是细胞质途径，即抗原与主要组织相容性复合物在内质网中进行复合体的组装，并进一步在高尔基体中优化最后递呈至细胞的表面. 然而，目前市场中使用的免疫佐剂如Toll样受体激动剂等其作用靶点通常在内涵体而不在细胞质中，这种亚细胞层面空间作用位点的不一致使得纳米疫苗即使到达抗原提呈细胞内依旧不能最大限度地刺激产生高效的抗肿瘤免疫响应. 为了解决激活抗原提呈细胞和促进抗原交叉提呈的时空协同问题，本课题组设计了一种本身具有干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)佐剂功能的高分子疫苗递送载体来制备纳米疫苗. STING是一种位于细胞质内的模式识别受体，其在静息状态下会分散在内质网上，而在受到配体激活后会迁移到高尔基体上形成STING蛋白簇，同时引起该通路相关下游蛋白的磷酸化，最终诱导I型干扰素的分泌[

    64~66]. 通过刺激STING通路来激活树突细胞可以有效解决抗原与佐剂在细胞质内作用位点不一致的问题. 由于几种天然的小分子STING激动剂(如cGAMP，diABZIs和SR717)结构中都具有含氮杂环结构，本课题组以此为参考将一系列的五元含氮杂环小分子修饰到聚乙烯亚胺上，制备了PEI-M材料库，然后针对其能否激活STING免疫通路进行了验证(图8(a))[67]. 出乎我们意料的是，在所得到的一系列PEI-M材料中，有超过半数的材料表现出STING刺激活性，能够刺激小鼠DC2.4细胞分泌I型干扰素(图8(b)). 在对小鼠结肠癌的治疗中，以手术切除结肠癌组织作为个性化抗原蛋白的来源，于术后给予小鼠治疗，可以非常有效地抑制小鼠肿瘤的术后复发，联合PD-L1抗体实现了97%的肿瘤抑制率，显著优于商业化铝佐剂的疫苗效果(图8(c)). 本研究设计的唑类分子修饰的聚乙烯亚胺材料具有强烈的STING通路刺激功能，这为目前免疫治疗研究的焦点之一——STING通路激动剂的设计带来了一种新型的思路[68]. 这一集成免疫刺激活性的疫苗载体材料有效地解决了抗原与佐剂在细胞内的空间协同传输问题，并且结构简单明确、免疫效力更高，是一类有潜力的新型肿瘤疫苗佐剂材料.
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    fig

      

    Fig. 8  PEI-M as carrier for the minimalist binary vaccine (BiVax) design. (a) Schematic illustration of the minimalist nanovaccine design and the mechanism in spatiotemporal orchestration of antigen cross-presentation and innate stimulation in the dendritic cell; (b) The concentration of IFN-β in the medium of DC2.4 cells after incubation with different types of PEI-M; (c) The therapeutic effect of PEI-4Bimi-based BiVax for MC38 tumor postoperative immunotherapy (Reprinted with permission from Ref.[

    67]; Copyright (2022) Wiley).

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    3 总结与展望

    本文以本课题组的研究工作为基础，阐述了免疫药物体内传输过程中所面临的问题以及相应的解决方案与设计理念. 本课题组利用多种类别的高分子材料——天然多糖、聚氨基酸、聚乳酸、聚噁唑啉和聚乙烯亚胺等构建纳米颗粒与凝胶支架两类载体实现在肿瘤部位免疫抑制微环境的调节以及原位免疫激活，实现抗原和佐剂向淋巴结的高效协同传输以及系统性免疫响应的激活，揭示了传输材料在免疫药物体内发挥作用过程中的重要性，发展了有临床开发潜力的免疫药物新制剂，为药物传输材料在肿瘤免疫治疗领域的应用带来了新思路. 当然，这些工作只是对这一领域的很小一部分的探索，仍有大量的工作需要进一步去开展.

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    在以肿瘤为目标的药物传输材料研究方面，本课题组所设计的基于葡聚糖和聚乙二醇的抗肿瘤免疫植入件显示了出色的体内治疗效果和良好的体内安全性，表现出了极高的临床转化价值. 然而要真正实现临床转化，还需要解决很多问题，比如(1)需要设计更符合临床具体疾病类型的药物组合，(2)更符合临床使用场景的植入件尺寸及物性参数，(3)能够在临床实际发挥作用的使用剂量等. 在以淋巴结为目标的药物传输材料研究方面，目前的普遍认知是利用纳米载体向淋巴结内共传输抗原和佐剂有利于提升疫苗的免疫效力，然而，现有研究对于纳米疫苗到达淋巴结后在淋巴结内的分布行为关注甚少. 研究表明，大部分经皮下注射的纳米颗粒疫苗在到达淋巴结后都被限制在被膜下淋巴窦或皮质区，无法到达淋巴结深层的T细胞区，这成为限制纳米颗粒疫苗刺激产生高效细胞免疫的关键. 此外，近期的研究也发现疫苗的释放动力学会对疫苗的免疫效力产生巨大影响[

    69,70]. 尽管目前市场中的疫苗主要通过“初免-加强”的方式给予，但是已有研究表明通过持续缓释的方式更有利于刺激免疫系统的激活[71,72]. 疫苗释药模式的进一步优化仍是这一领域需要进一步研究的问题.
    transl

    肿瘤免疫治疗的本质是通过外加干预让存在缺陷的肿瘤免疫循环过程重新运转起来. 除了肿瘤和淋巴结，整个免疫循环过程中许多环节存在的障碍都有待解决. 例如如何让在淋巴结产生的杀伤性T细胞更多地回流到肿瘤部位，这对于目前已经获批的过继细胞治疗方法仍然是一个难题. 利用高分子载体材料来传输免疫药物，解决免疫药物在体内作用中的时空问题，设计“纳米机器人”按照程序设定来完成体内复杂的过程，不仅体现学科交叉的魅力，并且有望最终攻克癌症，造福人民生命健康.

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    广州国际校区生物医学科学与工程学院
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