基于PVA-<italic style="font-style: italic">b</italic>-PEO-<italic style="font-style: italic">b</italic>-PVA和含苯硼酸PEO交联剂形成的葡萄糖响应性动态共价凝胶

杨挺; 杜福胜; 李子臣

doi:10.11777/j.issn1000-3304.2019.19017

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基于PVA-b-PEO-b-PVA和含苯硼酸PEO交联剂形成的葡萄糖响应性动态共价凝胶

研究论文 | 更新时间：2021-01-26

- 基于PVA-b-PEO-b-PVA和含苯硼酸PEO交联剂形成的葡萄糖响应性动态共价凝胶
- Glucose-responsive Dynamic Covalent Hydrogels Based on PVA-b-PEO-b-PVA and Phenylboronic Acid Substituted PEO Crosslinker
- 角色： First author , 第一作者 ,
  
  机构：
  北京分子科学国家研究中心高分子化学与物理教育部重点实验室北京大学化学与分子工程学院　北京 100871
  
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  杨挺
  ，
  角色：
  
  机构：
  北京分子科学国家研究中心高分子化学与物理教育部重点实验室北京大学化学与分子工程学院　北京 100871
  
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  杜福胜
  ，
  角色： Corresponding author , 通讯作者 ,
  
  机构：
  北京分子科学国家研究中心高分子化学与物理教育部重点实验室北京大学化学与分子工程学院　北京 100871
  
  邮箱： zcli@pku.edu.cn
  
  简介： E-mail: zcli@pku.edu.cn Zi-chen Li, E-mail: zcli@pku.edu.cn
  
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  李子臣
  ，
- 高分子学报 2019年50卷第5期页码：516-526
- 作者机构：
  
  北京分子科学国家研究中心高分子化学与物理教育部重点实验室北京大学化学与分子工程学院　北京 100871
- 作者简介：
  
  E-mail: zcli@pku.edu.cn Zi-chen Li, E-mail: zcli@pku.edu.cn
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金(基金号 50973002)资助项目()
- DOI：10.11777/j.issn1000-3304.2019.19017
  中图分类号：
- 纸质出版日期：2019-5，
  
  网络出版日期：2019-4-11，
  
  收稿日期：2019-1-25，
  
  修回日期：2019-3-14，
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杨挺, 杜福胜, 李子臣. 基于PVA-b-PEO-b-PVA和含苯硼酸PEO交联剂形成的葡萄糖响应性动态共价凝胶[J]. 高分子学报, 2019,50(5):516-526.

Ting Yang, Fu-sheng Du, Zi-chen Li. Glucose-responsive Dynamic Covalent Hydrogels Based on PVA-b-PEO-b-PVA and Phenylboronic Acid Substituted PEO Crosslinker[J]. Acta Polymerica Sinica, 2019,50(5):516-526.
杨挺, 杜福胜, 李子臣. 基于PVA-b-PEO-b-PVA和含苯硼酸PEO交联剂形成的葡萄糖响应性动态共价凝胶[J]. 高分子学报, 2019,50(5):516-526. DOI： 10.11777/j.issn1000-3304.2019.19017.

Ting Yang, Fu-sheng Du, Zi-chen Li. Glucose-responsive Dynamic Covalent Hydrogels Based on PVA-b-PEO-b-PVA and Phenylboronic Acid Substituted PEO Crosslinker[J]. Acta Polymerica Sinica, 2019,50(5):516-526. DOI： 10.11777/j.issn1000-3304.2019.19017.

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摘要

设计合成了一类含苯硼酸和氨基结构的聚环氧乙烷(PEO)大分子交联剂，利用其与含聚乙烯醇(PVA)的三嵌段共聚物PVA-b-PEO-b-PVA之间的动态共价作用，构筑得到一类在生理pH下稳定，且对葡萄糖有响应的动态共价凝胶；详细研究了交联剂用量、PVA链段长度对凝胶化过程及凝胶稳定性的影响，证明PVA链段越长、交联剂用量越高，凝胶的稳定性越高，同时这类凝胶的屈服力较高，性质上更接近固体. 凝胶在pH = 7.4，37 °C保持其结构稳定性. 进一步发现这类动态共价凝胶具有较强的结构修复能力以及对糖的响应能力，凝胶可包载蛋白质FITC-BSA，加入葡萄糖后，其释放显著加快.

译

Abstract

Boronic acid can form dynamic covalent boronic ester bonds with 1,2-diol or 1,3-diol moieties. This property has been used to prepare malleable and self-healing covalent polymer networks as well as glucose-responsive hydrogels. It remains a challenge to fabricate strong hydrogels with fast glucose-responsivity. Glucose-responsive dynamic covalent hydrogels were prepared by crosslinking poly(vinyl alcohol) (PVA) containing triblock copolymer and poly(ethylene oxide) (PEO) containing phenylboric acid. Specifically, we synthesized a new type ofα,ω-phenylboronic acid substituted PEO crosslinker. The feature of the crosslinker is that amino-groups are introduced to the neighboring position of boronic acid, which will accelerate the boronic ester exchange. The gelation of this crosslinker with three PVA-b-PEO-b-PVA triblock copolymers at physiological pH was examined. Time-dependent dynamic storage and loss modulus of the hydrogels were monitored by rheological measurements. Formation of hydrogels turned out be very fast after mixing the crosslinker and triblock copolymer solutions. Stable dynamic covalent hydrogels were obtained after incubating the hydrogels for 12 h. The copolymer composition, PVA chain length, and content of crosslinker were found to greatly affect the hydrogel properties. Higher polymer concentration, longer PVA chains, and more PEO crosslinker endowed hydrogels with higher modulus. Gels with high yield stress were obtained by utilizing block copolymer with longer PVA segments or adding more crosslinker. Both pH and temperature affected the hydrogel properties. The formed hydrogels displayed higher modulus at pH = 7.4 than those at pH = 6.0, and the stability of the hydrogel could still be maintained at 37 °C. In addition, the hydrogels exhibited good structural recovery ability due to the covalent dynamic crosslinking. Finally, the hydrogels could load FITC-BSA, and the release profile of FITC-BSA was accelerated in the presence of glucose.

译

图文摘要

A new type of glucose-responsive dynamic covalent hydrogel was prepared by mixing a triblock copolymer PVA-b-PEO-b-PVA with α,ω-phenylboronic acid substituted PEO. The hydrogel could load FITC-BSA, the release of which was accelerated in the presence of glucose due to the disassembly of the hydrogel caused by the competitive interaction of glucose with the phenylboronic acid moieties.

译

关键词

苯硼酸; 聚环氧乙烷; 聚乙烯醇; 水凝胶; 葡萄糖响应

译

Keywords

Phenylboronic acid; Poly(ethylene oxide); Poly(vinyl alcohol); Hydrogel; Glucose-responsive

译

刺激响应性水凝胶是一类在外界刺激(温度、pH、光、还原条件以及生物分子等)响应下能发生溶胶-凝胶转变或凝胶解离的动态凝胶，在生物医用领域得到重要应用^[

1~3]. 通过非共价键相互作用及动态共价交联是制备这类凝胶的最重要的方法，其中动态共价凝胶具有更好的结构稳定性、可调节的动态性质及自修复性能，因此，近年来得到极大关注^{[参考文献 4

百度学术

4, 参考文献 5

百度学术

5]}. 基于含苯硼酸(PBA)基团的化合物与多元醇化合物通过动态共价化学键连接形成的动态共价水凝胶具有葡萄糖响应性质，有望发展成为用于治疗糖尿病的胰岛素载体体系，是最近刺激响应性水凝胶研究的前沿方向^{[参考文献 6~14

6~14]}. Kataoka等最早报道了基于PBA水凝胶体系的葡萄糖传感器^{[参考文献 15

百度学术

15]}，随后有很多葡萄糖响应的微凝胶的工作报道^{[参考文献 16~19

16~19]}. 聚乙烯醇(PVA)是一类生物相容性良好的水溶性聚合物，在生物医用工程领域具有潜在的应用价值. PVA含有多羟基结构，可以通过化学交联或冷冻-解冻方法进行物理交联制得水凝胶^{[参考文献 20

百度学术

20]}. 但这些水凝胶不具有特殊响应性质. PVA的另一个重要性质是可以与硼酸和苯硼酸形成动态共价复合物^{[参考文献 21

百度学术

21, 参考文献 22

百度学术

22]}，硼酸或含多个苯硼酸单元的交联剂可交联PVA形成动态共价凝胶(示意图1(a)). 由于硼酸的交联作用仅能在碱性条件下实现，同时毒性较高，基于硼酸与PVA的凝胶无法应用于药物载体领域^{[参考文献 23

百度学术

23, 参考文献 24

百度学术

24]}. Kataoka课题组利用含苯硼酸共聚物交联PVA，得到了葡萄糖响应性凝胶^{[参考文献 25

百度学术

25]}，但生理pH下苯硼酸与二醇的结合常数较小，导致PVA与含苯硼酸共聚物形成的复合体系稳定性较差，无法得到固体性质的凝胶材料；同时苯硼酸与糖分子的结合常数小，葡萄糖响应性较差. 提高苯硼酸和二醇在生理pH下的结合常数有2种有效手段，一是在硼原子附近引入氨基或羧基等给电子基团，通过其向缺电子的硼原子配位稳定的动态共价复合物；二是在苯硼酸的苯环上硼原子的对位引入吸电子基团，降低苯硼酸的pK_a，使生理pH下带负电形式的苯硼酸含量增加，提高结合常数. 他们在后续的研究中证明，交联剂中氨基的引入可以提高凝胶在生理pH下的稳定性^{[参考文献 26

百度学术

26]}. 其他基于PVA与苯硼酸的凝胶体系还有很多，但这些凝胶体系存在一些缺陷，如交联剂由2种单体无规共聚得到，结构不明确，使得凝胶交联网络性质不均一，凝胶组成复杂，需要采用有机溶剂，以及糖响应性不敏感等^{[参考文献 27~31

27~31]}.

译

Fig 1 (a) Dynamic covalent complex between PVA and PBA and the glucose-triggered dissociation of the complex; (b) Glucose-responsive dynamic covalent hydrogel from PVA-b-PEO-b-PVA and PEO crosslinker

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我们前期的工作中利用含聚乙烯醇的嵌段共聚物、环糊精以及含苯硼酸的交联剂复合构筑得到葡萄糖响应性水凝胶^[

32]，但该体系相对复杂. 进一步利用含苯硼酸链段的疏水缔合三嵌段共聚物制备了超分子水凝胶，该凝胶具有生理pH下的葡萄糖响应性. 由于驱动力为较弱的非共价相互作用，凝胶的稳定性较差，应用受到限制^{[参考文献 33

百度学术

33]}. 本文拟利用水溶性PVA-b-PEO-b-PVA与结构明确的双端苯硼酸修饰的PEO交联剂，制备生理pH下稳定并具有葡萄糖响应性的动态共价凝胶体系. 通过在交联剂中苯硼酸基团附近引入氨基，提高苯硼酸与PVA在生理pH下的结合常数，进而提高凝胶的稳定性，并实现生理pH下的葡萄糖响应性. 凝胶的形成和解散机制如示意图1(b)所示. 水溶性三嵌段共聚物PVA-b-PEO-b-PVA与PEO交联剂在室温下混合后，PVA链段可与苯硼酸通过动态共价键交联形成凝胶，PEO链段的存在能降低网络交联密度，提高对水溶性大分子药物的包藏；在葡萄糖的作用下，PVA与苯硼酸的动态共价交联点被破坏，凝胶解散.

译

1 实验部分

1.1 主要试剂及纯化方法

3-氨基苯硼酸(97%，北京普瑞东方试剂公司). 叠氮化钠(98%，浙江东阳市凯明特种试剂公司). 三苯基膦(99%，Acros). N,N-二异丙基-N-乙基胺 (DIPEA，98%，Sigma-Aldrich). D-果糖(98%，国药集团化学试剂有限公司). 异硫氰酸荧光素(FITC, 95%，Alfa Aesar)，牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich). 氯仿(分析纯，北京化工厂)，加入氢化钙回流8 h后蒸出. 三乙胺(分析纯，北京化工厂)，加入乙酸酐回流8 h后蒸出，加入氢化钙干燥过夜，氮气保护下蒸出. 对甲苯磺酰氯(北京化工厂)，石油醚中重结晶. 聚乙二醇(PEO，M_n = 1000，Fluka)，溶于二氯甲烷，加入硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋转蒸发除去二氯甲烷后，45 °C下真空干燥24 h. 丙烯酰氯由丙烯酸与苯甲酰氯反应后蒸出，再次蒸馏收集72 ~ 76 °C馏分. 3-丙烯酰胺基苯硼酸(APBA)按照文献方法合成^[

33]. 三嵌段共聚物(PVA₂₃₀-b-PEO₉₀-b-PVA₂₃₀，PVA₄₅₀-b-PEO₉₀-b-PVA₄₅₀，PVA₇₇₀-b-PEO₉₀-b-PVA₇₇₀)及二嵌段共聚物(PEO₄₅-b-PVA₄₅₀)参考文献方法制备^{[参考文献 34

百度学术

34]}.

译

1.2 仪器及测试方法

1.2.1 核磁共振(NMR)测试

400 MHz ¹H-NMR用Bruker ARX-400核磁共振仪进行测定；300 MHz ¹H-NMR用Varian-300核磁共振仪进行测定，以四甲基硅烷(TMS)为内标.

译

1.2.2 紫外-可见分光光度计测试

使用Shimadzu公司UV-2101PC紫外-可见分光光度计，测试温度为25 °C.

译

1.2.3 流变性质测试

使用Physica MCR 301(Anton Paar)应力控制流变仪进行动态流变实验. 使用CP25-2锥板测量系统以及PP25平行板测量系统，CP25-2 圆板直径为25 mm，倾斜锥面与圆板之间的角度为2°；PP25圆板直径为25 mm，测试时平行板与样品台的间距为0.5 mm. 上样后，小心移除测量模具边缘溢出的样品，用低黏度油覆盖样品边缘以防止测试过程中水分挥发. 对于锥板所测样品，在3 Pa的应力和0.1 Hz的振荡频率下稳定，监测凝胶化过程. 对于平行板所测样品，测试前样品在3 Pa的应力和0.1 Hz的振荡频率下稳定10 min. 在2种模具下，振荡频率扫描在0.5%的应变下进行，扫描范围为100 ~ 0.1 rad/s. 应变扫描在1 Hz(6.28 rad/s)下进行，扫描范围为0.01% ~ 1000%. 变温测试在1 Hz下进行，升温速率为1 °C/min. 凝胶结构恢复能力的测试在20 rad/s的角频率下进行，经10 min稳定后(3 Pa的应力下)，向样品施加10⁴ Pa的应力，持续时间为90 s，将大应力撤去，代以15 Pa的小应力，观察样品的恢复行为. 若无特殊说明，流变性质测试均在25 °C下进行.

译

1.3 两端含苯硼酸PEO交联剂的合成及表征

PEO交联剂的合成路线如示意图2所示.

译

Fig 2 Synthetic route of PEO crosslinker: (a) tosyl chloride, triethylamine, r.t., 12 h; (b) NaN₃, DMF, 80 °C, 14 h; (c) triphenylphosphine, THF, H₂O, r.t., 12 h; (d) 3-(acrylamino)phenylboronic acid, DIPEA, MeOH, 50 °C, 72 h

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1.3.1 化合物1的合成

将双羟基PEO (M_n=1000，n = 22，30 g，30 mmol)和三乙胺(9.5 g，93.9 mmol)溶于200 mL二氯甲烷中，冰浴中冷却，将100 mL对甲苯磺酰氯(18 g，94.4 mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后室温搅拌12 h. 过滤除去生成的三乙胺盐酸盐，旋转蒸发除去溶剂，将粗产物溶于500 mL去离子水中，用乙醚(3 × 100 mL)洗涤除去剩余的对甲苯磺酰氯，用二氯甲烷(3 × 150 mL)萃取产物，萃取有机相合并后用无水硫酸镁干燥过夜，除去干燥剂和溶剂后得到淡黄色液体(36.5 g，收率为93%).

译

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 2.46 (s, 6H, C $\underline {\rm{H}}$ ₃―Ph―), 3.59 ~ 3.72 (m, 84H, ―OC $\underline {\rm{H}}$ ₂C $\underline {\rm{H}}$ ₂O―), 4.16 (t, 4H, ―CH₂C $\underline {\rm{H}}$ ₂SO₂―), 7.35 (d, 4H, ― $\underline {{\rm{P\!h}}}$ ―), 7.80 (d, 4H, ― $\underline {{\rm{P\!h}}}$ ―).

译

1.3.2 化合物2的合成

将化合物1 (36.5 g，27.9 mmol)和叠氮化钠(5.85 g，90 mmol) 溶于350 mL DMF中，在80 °C下反应14 h，过滤除去未溶解的叠氮化钠，旋转蒸发除去大部分DMF后，将粗产物溶于400 mL去离子水中，用氯仿萃取产品(3 × 200 mL)，萃取有机相合并后用无水硫酸镁干燥过夜，除去干燥剂和溶剂后得到淡黄色液体(25.5 g，收率为91%).

译

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 3.37 (t, 4H, N₃C $\underline {\rm{H}}$ ₂―), 3.49 ~ 3.71 (m, 84H, ―OC $\underline {\rm{H}}$ ₂C $\underline {\rm{H}}$ ₂O―).

译

1.3.3 化合物3的合成

将化合物2 (25.5 g，25.5 mmol)，三苯基膦(19 g，72 mmol)和去离子水(1 mL)溶于300 mL THF中，室温下敞开体系中反应14 h，旋蒸除去大部分溶剂后，向粗产物中加入100 mL去离子水，用盐酸(1 mol/L)将溶液调至pH = 1，过滤除去白色固体，并用50 mL 4%盐酸洗涤固体，洗涤液与滤液合并. 用乙酸乙酯洗涤上述水溶液(3 × 50 mL)，向水相中加入氢氧化钠固体至油层出现，用二氯甲烷萃取产品(3 × 150 mL)，萃取有机相合并后用氢氧化钠和无水硫酸钠干燥过夜，除去干燥剂和溶剂后得到白色固体(22.0 g，收率为78%).

译

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 2.89 (t, 4H, ―C $\underline {\rm{H}}$ ₂NH₂), 3.55 (t, 4H, ―OC $\underline {\rm{H}}$ ₂CH₂NH₂), 3.60 ~ 3.66 (m, 80H, ―OC $\underline {\rm{H}}$ ₂C $\underline {\rm{H}}$ ₂O―).

译

1.3.4 PEO交联剂的合成

将化合物3 (4.0 g，4.0 mmol)，3-丙烯酰胺基苯硼酸(2.29 g，12 mmol)以及二异丙基乙基胺(1.55 g，12 mmol)溶于30 mL甲醇中，溶液经2次冷冻—抽真空—解冻循环后，在真空下封管，在50 °C下反应72 h. 反应液浓缩后在0 °C乙醚中沉淀3次，收集固体并真空干燥后得到黄色固体产物(4.52 g，收率为82%).

译

¹H-NMR (400 MHz, D₂O, NaOD, δ): 2.72 ~ 2.75 (m, 5.4H, ―CH₂C $\underline {\rm{H}}$ ₂CO―), 2.94 (t, 4H, ―OCH₂C $\underline {\rm{H}}$ ₂NH―), 3.07 ~ 3.13 (m, 5.4H, ―HNC $\underline {\rm{H}}$ ₂CH₂CO―), 3.76 ~ 3.82 (m, 84H, ―OC $\underline {\rm{H}}$ ₂C $\underline {\rm{H}}$ ₂O―), 7.37 ~ 7.55 (m, 10.8H, ― $\underline {\rm{P\!h}}$ ―).

译

1.4 水凝胶的制备

本文使用的3种三嵌段共聚物PVA₂₃₀-b-PEO₉₀-b-PVA₂₃₀, PVA₄₅₀-b-PEO₉₀-b-PVA₄₅₀和PVA₇₇₀-b-PEO₉₀-b-PVA₇₇₀分别简写为T1、T2和T3，两嵌段共聚物PEO₄₅-b-PVA₄₅₀简写为D. 通过调节嵌段共聚物的分子量、结构、浓度以及PEO交联剂的浓度等因素制备得到了一系列水凝胶，凝胶的组成及性质总结在表1中. 制备凝胶的主要方法如下：分别配置不同浓度的共聚物与交联剂水溶液，向样品瓶中同时等体积滴加这2种溶液，滴加完毕后在室温下静置至少12 h后进行性质测试. 此方法制备的样品在流变性质测试中使用PP25和CP25-2系统. 为便于监测凝胶化过程，也在流变仪样品台上原位制备凝胶. 具体操作为：分别用微量注射器量取100 μL不同浓度的嵌段共聚物溶液与交联剂溶液，同时慢慢滴加到流变仪样品台上进行充分混合，在3 Pa的应力，0.1 Hz的频率下稳定1 h后进行其他测试，此方法制备的样品在流变性质测试中使用CP25-2系统.

译

Table 1 Fomulation of dynamic covalent hydrogel

Copolymer	Hydrogel ^a	c_c ^b (mg/mL)	G′ ^c (Pa)	tanδ ^c	Yield stress ^d (Pa)
PVA₂₃₀-b-PEO₉₀-b-PVA₂₃₀ (T1)	T1-1	35.5	4680	0.27	980
PVA₂₃₀-b-PEO₉₀-b-PVA₂₃₀ (T1)	T1-2	17.8	82	0.44	40
PVA₄₅₀-b-PEO₉₀-b-PVA₄₅₀ (T2)	T2-1	35.5	7900	0.30	1650
PVA₄₅₀-b-PEO₉₀-b-PVA₄₅₀ (T2)	T2-2	17.8	515	0.42	170
PVA₇₇₀-b-PEO₉₀-b-PVA₇₇₀ (T3)	T3-1	35.5	9820	0.33	2380
PVA₇₇₀-b-PEO₉₀-b-PVA₇₇₀ (T3)	T3-2	17.8	863	0.35	230

^a Copolymer concentration: 25 mg/mL; ^b Concentration of PEO crosslinker; ^c Data obtained at 68.7 rad/s; ^d Maximum measured stress just before the G′ and G′′ intersection

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1.5 FITC-BSA的制备及工作曲线测定

将87.5 mg BSA溶于7 mL乙酸钠溶液(pH = 9，0.1 mol/L)，然后将溶有10 mg FITC的1 mL DMSO溶液加入到上述溶液中，4 °C下避光反应12 h. 反应结束后避光在PBS溶液中透析96 h，冷冻干燥得到橙色松软固体. 配置不同浓度的FITC-BSA溶液(pH = 7.4，50 mmol磷酸盐缓冲液)，测定溶液的紫外吸收光谱，利用495与580 nm处吸光度的差值对浓度做图，得到工作曲线.

译

1.6 凝胶对FITC-BSA的包载和释放

将20 mg FITC-BSA溶于0.6 mL PEO交联剂水溶液中，待溶解完全，取0.5 mL上述溶液与0.5 mL聚合物T2溶液等体积同时滴加混合，FITC-BSA的最终浓度为16.7 mg/mL. 静置12 h，将凝胶取出，分为质量相等的3份，分别置于不含糖、含10 g/L葡萄糖和含30 g/L葡萄糖的10 mL磷酸盐缓冲液中，在指定的时间点，分别从3个体系中取出1 mL溶液用于紫外吸收光谱测定，测量完毕将该溶液重新加入到释放体系中，利用495与580 nm处的吸光度的差值计算FITC-BSA的相对释放量. 实验结束向释放体系中加入果糖彻底破坏凝胶，此溶液的吸光度定为100%.

译

2 结果与讨论

2.1 PEO交联剂的设计合成及表征

从PEO(n = 22)出发，经过4步反应得到了两端均为苯硼酸结构的PEO交联剂(示意图2)，总收率为30%. 前三步反应参考文献方法完成，最后一步反应是双端为氨基的PEO与3-丙烯酰胺基苯硼酸之间的迈克尔加成反应，通过适当提高反应温度和延长反应时间，提高了端基修饰比例. PEO交联剂的结构设计有两点优势. 第一，由于苯硼酸在pH = 7.4的条件下疏水，因此分子量适中的PEO (M_n = 1000)使交联剂具有较好的水溶性，同时又尽可能提高了苯硼酸在交联剂中的质量分数；第二，交联剂中的苯硼酸基团附近含有二级氨基结构，氨基可以向硼原子配位，使苯硼酸与二醇的动态共价复合物在较低的pH值保持较高稳定性. 因此，氨基的引入既能稳定PEO交联剂与嵌段共聚物形成的动态共价凝胶，又可以提升凝胶的葡萄糖响应性. PEO交联剂的核磁氢谱如图1所示，各个信号均得到清晰的指认，由δ = 7.3 ~ 7.6处的苯环质子与δ = 3.7 ~ 3.9处PEO主链质子的积分比例计算，每个交联剂分子含2.7个苯硼酸基团；通过PEO链段氨基旁的质子信号b与羰基旁质子信号d的积分比例计算，可以得到相近的修饰度. 修饰度大于2是因为合成过程中，APBA是过量的，部分氨基与两分子APBA发生了迈克尔加成，形成了三级胺结构. 实验证明在该修饰度下，交联剂可以起到有效的交联作用.

译

Fig 1 ¹H-NMR sepctrum of α,ω-phenylboronic terminated PEO crosslinker in D₂O

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Fig 2 Time-dependent dynamic storage modulus and loss modulus for (a) T1-1, (b) T2-1 and (c) T3-1 hydrogels;(d) Time-dependent tanδ for T2-1 hydrogel (f = 0.1 Hz, σ = 3 Pa)

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2.2 水凝胶的制备及流变性质研究

采用3种三嵌段共聚物和1种两嵌段共聚物分别与上述PEO交联剂混合制备水凝胶. 共聚物的组成、简写以及凝胶的组成与编号总结于表1中. 所有凝胶样品中共聚物的浓度均为25 mg/mL. 对于三嵌段共聚物凝胶，2系列凝胶(T1-2，T2-2及T3-2)中的交联剂含量为相应1系列凝胶(T1-1、T2-1和T3-1)的一半. 两嵌段共聚物D中PEO和PVA的比例与三嵌段共聚物T2相同，但分子量为T2的一半，两嵌段共聚物的凝胶D1与T2-1的交联剂用量相同.

译

2.2.1 凝胶化过程

在流变仪的样品台上制备凝胶，在较小的应力和频率下原位监测凝胶化过程. 详细考察了嵌段共聚物组成、交联剂用量对凝胶流变性质的影响. 将共聚物与交联剂溶液混合后，体系黏度迅速增加，样品平衡过程中模量随时间的变化如图2所示. 对于T1-1、T2-1和T3-1 3个凝胶体系，在第一个测试点(从2种溶液混合到第一个点测试完毕的时间为5 min左右)，凝胶的储能模量(G′)即高于损耗模量(G′′)，这表明在测试的角频率下，凝胶的弹性响应占主导，凝胶性质上更接近固体. 在该实验中，由于凝胶化速度过快，并未观察到由溶液向凝胶的转变过程. 在1 h内，T1-1的G′和G′′分别由170和 99.4 Pa增大至771和339 Pa；T2-1 的G′和G′′分别由218和139 Pa增大至1710和682 Pa；T3-1的G′和G′′分别由330和206 Pa增大至1840和701 Pa，增幅均十分显著. 这表明随着时间的延长凝胶网络结构逐渐完善，交联密度逐渐增大，同时PVA链段较长的共聚物凝胶的模量较高，如T3-1 > T2-1 > T1-1. 对于3个样品来说，在整个过程中，G′增大的速率始终高于G′′增大的速率. 如图2(d)所示，凝胶T2-1的G′′与G′的比值即tanδ始终在减小，其他2个凝胶样品具有相同的规律. 这表明在凝胶网络逐渐完善的过程中，弹性所占的比重逐渐增大，凝胶的性质逐渐接近固体.

译

2.2.2 凝胶平衡时间对于流变性质的影响

在凝胶制备过程中，将共聚物溶液和交联剂溶液于样品瓶中混合，稍经振荡，即有类似固体的凝胶形成，而由于凝胶化速率过快，不易得到均匀的凝胶，会产生部分黏稠可流动的混合液. 通过将2种溶液等体积同时加入的方式，可以将流动部分显著降低，进一步经过充分的静置(12 h)，整个体系可以倒置不发生流动. 图3(a)中为样品T2-1的G′和G′′在不同平衡时间后的角频率扫描，经过12 h平衡的凝胶的G′和G′′显著高于仅平衡1 h的凝胶，这是因为1 h不足以使凝胶达到稳定的状态，在凝胶化过程的监测实验中，1 h后凝胶的模量仍在继续增长. 图3(b)为平衡时间不同的T2-1凝胶的应变扫描. 平衡12 h的凝胶的线性黏弹区间要显著大于平衡1 h的凝胶. 后者仅仅在3%以内的应变区间保持线性黏弹性质，而前者的线性黏弹区间接近30%，对T1-1和T3-1的测试得到了相近的结果. 这表明平衡1 h的凝胶仍处于凝胶网络形成的动态过程中，虽然凝胶在角频率扫描中具有持续的弹性响应，但是凝胶网络不够完善，在较小的应变下结构即被破坏，而经过12 h平衡后，凝胶的网络结构趋于完善，性质得以稳定. 将凝胶平衡时间进一步延长，对比了T2-1凝胶平衡12、48和120 h后凝胶的流变性质，如电子支持信息图S1所示，3个凝胶的模量相近. 因此，12 h后继续延长静置时间，凝胶的模量不会继续增加，因此，本文的后续测试和讨论均基于稳定12 h后的凝胶.

译

Fig 3 (a) Dynamic storage modulus and loss modulus as a function of angular frequency (γ = 0.5%); (b) Strain (f = 1 Hz) of T2-1 hydrogels after being incubated for 1 and 12 h, respectively

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2.2.3 PVA链段长度及交联剂用量对凝胶流变性质的影响

PVA链段长度对凝胶流变性质的影响如图4所示. 对于所测试的6个凝胶样品，在测试的角频率区间，G′与G′′均没有相交，凝胶表现出持续的弹性响应；但是G′与G′′会随角频率的降低而逐渐降低. 我们推测这是因为交联剂分子量较大，会有部分苯硼酸无法与PVA结合，同时由于PVA分子量较大，体系中会存在部分未被充分交联的PVA链段，这2个因素会导致凝胶网络中悬挂高分子链结构的产生，它们会随着角频率的降低而逐渐松弛，使凝胶的模量逐渐降低. PVA链段长度对凝胶模量的影响非常显著，如图4及表1中所示，在1系列凝胶中，T3-1的G′和G′′最高，tanδ最小，表明其具有最高的交联密度和最高的硬度，性质上最接近固体；T1-1的G′和G′′最低，tanδ最大，表明其交联密度和硬度最低. 2系列样品的规律性与1系列相同(电子支持信息图S2). 上述结果表明增加共聚物中PVA链段的长度及交联剂用量可以显著提升凝胶的交联密度和硬度，也使凝胶更接近固体.

译

Fig 4 Dynamic storage modulus and loss modulus as a function of angular frequency of T1-1, T2-1 and T3-1 hydrogels (γ = 0.5%)

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图5为T1-1、T2-1和T3-1凝胶的线性黏弹区间扫描结果，对应的T1-2、T2-2和T3-2凝胶的结果见电子支持信息图S3. 可见PVA链段的长度和交联剂用量对凝胶的线性黏弹区间无显著影响，所有凝胶样品的线性黏弹区间都超过了20%，根据文献中的报道^[

35]，通常认为线性黏弹区间超过20%的凝胶为强凝胶. 表1中列出了2个系列凝胶的屈服应力，同一系列内，PVA链段较长共聚物的凝胶的屈服应力较大；1系列凝胶的屈服应力显著高于2系列凝胶，交联剂用量增加一倍使屈服应力提升10倍左右，T1-1的屈服力达到980 Pa，T2-1和T3-1的屈服力均超过了1500 Pa. 因此，该类凝胶具有较强的耐受外加应力的能力，可在较大的应力作用下维持其自身结构. 这些结果说明交联剂结构中氨基的引入是成功的，达到了通过提高苯硼酸与PVA的结合常数以提升动态共价凝胶在生理pH下的稳定性和力学性能的目的.

译

Fig 5 Strain sweep curves of T1-1, T2-1 and T3-1 hydrogels (f = 1 Hz)

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作为对照，我们还测量了两嵌段共聚物凝胶D1的角频率扫描(电子支持信息图S4)，凝胶T2-1的模量显著高于D1的模量，表明与两嵌段共聚物相比，三嵌段共聚物更能有效形成凝胶交联网络.

译

2.2.4 pH及温度对凝胶性质的影响

苯硼酸与二醇的结合常数具有显著的pH依赖性，通常情况下，pH较高，结合常数较大^[

21, 22]. 本体系中交联剂中苯硼酸与PVA的动态共价键是凝胶形成的最重要的驱动力，而二者结合常数的变化势必会对凝胶的性质产生显著的影响. 将溶解在50 mmol NaAc/HAc (pH = 4.2)缓冲溶液中的交联剂溶液和共聚物溶液混合(所选浓度和比例与T2-1相同，此处凝胶记为T2-1′)，混合液的黏度显著增大，由于交联剂中二级氨基的缓冲作用，凝胶最终的pH值为6. 静置12 h后，凝胶在一定时间内可在倒置状态下支撑其自身重量，但长时间倒置会流动；而T2-1在倒置状态内不会流动. 这一差异在流变性质测试中同样得到了体现. 图6中为2种凝胶样品的角频率扫描：对于T2-1′，在较低的角频率下，G′′大于G′，液体性质占据主导，随着角频率的升高，二者出现交点，在交点后较宽的角频率范围内，G′始终高于G′′，固体性质占主导；交点的存在意味着凝胶存在可检测的松弛时间，G′和G′′交点对应的角频率为0.356 rad/s，由此可计算凝胶的松弛时间为17.6 s. 而T2-1在整个角频率扫描范围表现出了持续的弹性响应，并未发生松弛行为，并且T2-1的模量显著高于T2-1′.

译

Fig 6 Dynamic storage modulus and loss modulus as a function of angular frequency of (a) T2-1′, pH = 6 and (b) T2-1, pH = 7.4 (γ = 0.5%)

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对以上结果的解释如下，交联剂结构中的氨基可以稳定苯硼酸与PVA之间的动态共价复合物，提高了二者的结合常数，使凝胶在pH = 7.4时具有较高的模量和持续的弹性响应. 当pH值降低到6左右时，苯硼酸与PVA的结合常数降低，产生2种效果：(1)体系中的动态共价复合物的数量减少，交联密度降低；(2)动态共价复合物之间苯硼酸和二醇的交换速率提高，交联点的寿命变短. 2种效果表现为在低pH下，凝胶模量降低和松弛时间缩短.

译

图7(a)为T2-1凝胶样品模量随温度的变化，在25 ~ 37 °C的温度范围内，随着温度的升高，G′和G′′逐渐降低，该现象与文献中的报道一致^[

36]. 升高温度导致苯硼酸与二醇的结合常数下降，凝胶网络被削弱. 图7(b)为T2-1在37和25 °C下的角频率扫描，虽然在37 °C下凝胶的模量降低，但是在整个角频率测试范围内其仍然具有持续的弹性响应，凝胶的性质未发生显著改变，这说明该凝胶体系在人体温度下是稳定的.

译

Fig 7 (a) Temperature-dependent storage modulus and loss modulus of T2-1 hydrogel (f = 1 Hz, γ = 0.5%); (b) Dynamic storage modulus and loss modulus of T2-1 hydrogel as a function of angular frequency (γ = 0.5%) at 25 and 37 °C, respectively

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2.2.5 凝胶的结构恢复能力

利用凝胶T2-1进行结构恢复能力测试. 首先对凝胶施加10⁴ Pa的应力(10⁴ Pa为仪器设定值，由于凝胶结构被破坏，实测应力为3000 ~ 4000 Pa)破坏凝胶结构，然后将大应力撤去，在15 Pa的较小应力下观察凝胶模量的恢复情况，结果如图8所示. 从图8(a)中可以看到，凝胶在10⁴ Pa应力的作用下，G′下降了4个数量级并显著低于G′′，表明凝胶的结构被破坏，发生了屈服；当大应力撤去，凝胶立刻恢复为固体的性质，表现为G′大于G′′. 在每个恢复周期内，从大应力撤去的一刻起，G′和G′′持续恢复，在第1个恢复周期内(160 s)，G′的恢复百分比(G₀为大应力施加前的平台模量的平均值)由81.2%增大到94.2%.

译

Fig 8 (a) Time-dependent storage modulus and loss modulus and (b) shear stress of T2-1 hydrogel

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在第2个恢复周期内(400 s)，G′的恢复百分比由75.85%增大到91.2%；在第3个恢复周期内(200 s)，G′的恢复百分比由71.2%增大到93.3%. 经过3个屈服-恢复循环，凝胶仍保持了很强的结构恢复能力，在第3个恢复周期结束，G′与平台模量相比仅仅下降了7%. 凝胶持续的结构恢复能力是因为凝胶的动态共价交联作用，虽然大的应力可以破坏凝胶的内部结构，但由于PVA与交联剂的结合是可逆的，在大应力撤去后，凝胶内部会重新进行组织和整合，逐渐恢复其起始结构，这一实验结果与文献中关于动态共价凝胶的报道是一致的^[

37].

译

2.3 凝胶对FITC-BSA的包载和释放

利用与制备凝胶T2-1相同的条件来包载FITC-BSA并考察FITC-BSA的释放行为.与未包载FITC-BSA的凝胶相比，包载有FITC-BSA的凝胶中可流动部分的体积较大，静置12 h后，无显著改观；推测这是由于FITC-BSA的尺寸较大，产生了较大的空间阻碍作用，导致部分PVA与PEO交联剂的无法充分交联. 但该体系中仍有一部分以形状固定的凝胶形式存在，如图9(a)所示，利用此部分凝胶进行释放实验. FITC-BSA的工作曲线如电子支持信息图S5所示，拟合直线R = 0.99994，方程为A = 1.95c – 0.0196，结合紫外吸收池宽度计算得到FITC-BSA的摩尔吸光系数为ε = 1326 L·mol^–1·cm^–1. 利用30 g/L的果糖溶液使凝胶完全解散，测定溶液吸光度，通过上述直线方程计算得到凝胶中的FITC-BSA的质量百分比为1.13 wt%. FITC-BSA从该凝胶中的释放曲线如图9(b)所示，在2种浓度的葡萄糖存在下，FITC-BSA的释放速率均比无糖条件下快，并且葡萄糖浓度越高，FITC-BSA的释放速率更快. 由于凝胶的交联作用是可逆的，释放过程中，凝胶逐渐解离. 在实验中，所有的凝胶样品均未完全解离，而30 g/L的果糖可使凝胶在30 min内完全解离，这是因为果糖与苯硼酸的结合常数较大. 在凝胶未完全解离的情况下FITC-BSA仅部分释放，这是因为分子量较大的FITC-BSA的扩散易受到凝胶网络的限制. PVA与交联剂中苯硼酸基团之间的动态共价键是形成凝胶的重要驱动力，凝胶的葡萄糖响应性来自糖分子对于驱动力的破坏作用. 相对于PVA，葡萄糖与苯硼酸具有较大的结合常数，它可以将PVA从动态共价复合物中取代，降低凝胶的交联密度，加快凝胶的溶解速率和FITC-BSA的释放.

译

Fig 9 (a) Photo image of T2-1 hydrogel loaded with BSA-FITC; (b) release profiles of BSA-FITC from T2-1 hydrogel at 25 °C in 50 mmol phosphate buffer (pH = 7.4) containing 0, 10, and 30 g/L of glucose, respectively

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3 结论

设计合成了一类新结构的含苯硼酸和氨基结构的PEO交联剂，利用PVA-b-PEO-b-PVA三嵌段共聚物中PVA与该交联剂中苯硼酸之间的动态共价作用，构筑得到一类在生理pH下稳定的动态共价凝胶；PVA链段越长，交联剂用量越高，凝胶的稳定性越高，同时这类凝胶的屈服力较高，并表现出较强的结构修复能力. 凝胶可包载FITC-BSA，其释放行为具有葡萄糖响应性.

译

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摘要

设计合成了一类含苯硼酸和氨基结构的聚环氧乙烷(PEO)大分子交联剂，利用其与含聚乙烯醇(PVA)的三嵌段共聚物PVA-

-PEO-

-PVA之间的动态共价作用，构筑得到一类在生理pH下稳定，且对葡萄糖有响应的动态共价凝胶；详细研究了交联剂用量、PVA链段长度对凝胶化过程及凝胶稳定性的影响，证明PVA链段越长、交联剂用量越高，凝胶的稳定性越高，同时这类凝胶的屈服力较高，性质上更接近固体. 凝胶在pH = 7.4，37 °C保持其结构稳定性. 进一步发现这类动态共价凝胶具有较强的结构修复能力以及对糖的响应能力，凝胶可包载蛋白质FITC-BSA，加入葡萄糖后，其释放显著加快.

Abstract

Boronic acid can form dynamic covalent boronic ester bonds with 1

2-diol or 1

3-diol moieties. This property has been used to prepare malleable and self-healing covalent polymer networks as well as glucose-responsive hydrogels. It remains a challenge to fabricate strong hydrogels with fast glucose-responsivity. Glucose-responsive dynamic covalent hydrogels were prepared by crosslinking poly(vinyl alcohol) (PVA) containing triblock copolymer and poly(ethylene oxide) (PEO) containing phenylboric acid. Specifically

we synthesized a new type of

-phenylboronic acid substituted PEO crosslinker. The feature of the crosslinker is that amino-groups are introduced to the neighboring position of boronic acid

which will accelerate the boronic ester exchange. The gelation of this crosslinker with three PVA-

-PEO-

-PVA triblock copolymers at physiological pH was examined. Time-dependent dynamic storage and loss modulus of the hydrogels were monitored by rheological measurements. Formation of hydrogels turned out be very fast after mixing the crosslinker and triblock copolymer solutions. Stable dynamic covalent hydrogels were obtained after incubating the hydrogels for 12 h. The copolymer composition

PVA chain length

and content of crosslinker were found to greatly affect the hydrogel properties. Higher polymer concentration

longer PVA chains

and more PEO crosslinker endowed hydrogels with higher modulus. Gels with high yield stress were obtained by utilizing block copolymer with longer PVA segments or adding more crosslinker. Both pH and temperature affected the hydrogel properties. The formed hydrogels displayed higher modulus at pH = 7.4 than those at pH = 6.0

and the stability of the hydrogel could still be maintained at 37 °C. In addition

the hydrogels exhibited good structural recovery ability due to the covalent dynamic crosslinking. Finally

the hydrogels could load FITC-BSA

and the release profile of FITC-BSA was accelerated in the presence of glucose.

关键词

苯硼酸聚环氧乙烷聚乙烯醇水凝胶葡萄糖响应

Keywords

Phenylboronic acidPoly(ethylene oxide)Poly(vinyl alcohol)HydrogelGlucose-responsive

references

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杨挺

杜福胜

李子臣

DOI：10.11777/j.issn1000-3304.2019.19017

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关键词

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1 实验部分

1.1 主要试剂及纯化方法

1.2 仪器及测试方法

1.3 两端含苯硼酸PEO交联剂的合成及表征

1.4 水凝胶的制备

1.5 FITC-BSA的制备及工作曲线测定

1.6 凝胶对FITC-BSA的包载和释放

2 结果与讨论

2.1 PEO交联剂的设计合成及表征

2.2 水凝胶的制备及流变性质研究

2.3 凝胶对FITC-BSA的包载和释放

3 结论

参考文献

摘要

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